Trattamento con cellule staminali per l'atrofia muscolare spinale (SMA)

Naturalmente, nessun trattamento è privo di complicazioni e la terapia con cellule staminali è la stessa. Tuttavia, nonostante la sua novità, la terapia con cellule staminali ha effetti collaterali limitati se utilizzata correttamente, con effetti collaterali generali paragonabili a quelli sperimentati con una normale trasfusione di sangue o un trapianto di organi estranei (es. reazioni allergiche, rigetto cellulare o febbre).

Inoltre, negli studi che hanno studiato specificamente la terapia con cellule staminali nella SMA, non sono stati riportati effetti collaterali, data la presentazione già grave di questi bambini prima dell’inizio della terapia con cellule staminali. Tuttavia, quando si è utilizzata la terapia con cellule staminali in condizioni simili, nessuno degli effetti collaterali precedentemente menzionati è stato pericoloso per la vita o ha avuto conseguenze a lungo termine ed è stato facilmente gestito dal punto di vista medico al momento della sua comparsa (11).

Abbiamo riassunto i diversi fattori che potrebbero influenzare la tua risposta alla terapia con cellule staminali e il modo in cui noi di Beike Technology affrontiamo ogni fattore per assicurarti la massima efficacia con la procedura più sicura possibile.

• Dose/Numero di cellule staminali: Più alta è la dose di cellule staminali – ovviamente entro certi limiti – migliore è la risposta. Alla Beike Technology, somministriamo una dose ottimale di circa 120-400 milioni di cellule (a seconda del peso e dell’età del bambino) per la SMA.

• Via/Metodo di somministrazione: Gli studi hanno dimostrato che la combinazione dell’iniezione intratecale (attraverso la puntura lombare direttamente nel liquor cerebrale) con la via endovenosa tradizionale fornisce una risposta migliore rispetto alla sola somministrazione di iniezioni endovenose (che fanno sì che le cellule staminali raggiungano altri organi oltre al cervello prima di arrivare al cervello). Per questo motivo, alla Beike Technology utilizziamo sia la via endovenosa che quella intratecale in modo concomitante per ottenere la massima efficacia, garantendo al contempo il minor numero possibile di effetti collaterali o tossicità.

• Tipo di cellule staminali utilizzate: Sia le cellule staminali del cordone ombelicale, che utilizziamo presso la Beike Technology, sia le cellule staminali del midollo osseo hanno un’efficacia più comprovata nella SMA rispetto ad altri tipi di cellule staminali.

• Tempistica del trapianto di cellule staminali: L’intervento precoce è fondamentale per le persone affette da SMA. Per questo motivo, consigliamo un intervento precoce subito dopo la diagnosi, a seconda del tipo di SMA di tuo figlio.

• Tempo di follow-up: I benefici significativi della terapia con cellule staminali nei pazienti affetti da SMA iniziano a manifestarsi circa 4 settimane dopo la terapia con cellule staminali e la maggior parte delle persone raggiunge il suo pieno potenziale circa 3 mesi dopo il trattamento. Alla Beike Technology, anche dopo la dimissione, ti forniamo un programma di follow-up completo a partire da un mese e fino a un anno dopo il trapianto. Hai accesso completo al nostro team di professionisti anche dopo aver lasciato il nostro centro.

Nonostante i numerosi progressi compiuti per conoscere più precocemente l’esatto meccanismo genetico responsabile della SMA, al fine di consentire una gestione tempestiva e fornire una migliore qualità di vita ai bambini e agli adulti che convivono con questa condizione così debilitante, non sono stati fatti molti passi avanti nel trattamento della sua causa originaria, ossia le proteine nervose anomale. I trattamenti attuali mirano solo ad alleviare o prevenire le possibili complicazioni di questa debolezza muscolare, come ad esempio (1, 3):

Supporto polmonare/respiratorio: Queste misure di supporto comprendono l’educazione dei genitori sul decorso della malattia e sulle sue possibili complicazioni, nonché l’anticipazione/previsione precoce dei sintomi respiratori per prevenirne la progressione. Tali misure includono la vaccinazione di routine contro le comuni infezioni respiratorie e l’apprendimento di come assistere correttamente i bambini durante la tosse per evitare che acquisiscano aspirazione o infezioni. La ventilazione meccanica potrebbe essere necessaria nei soggetti con sintomi gravi e infezioni frequenti.

Supporto nutrizionale: Si tratta di somministrare ai bambini con difficoltà di deglutizione e/o alimentazione diete semisolide per compensare la mancanza di un’adeguata masticazione e i problemi gastrointestinali. Alcuni bambini con gravi difficoltà nutrizionali potrebbero richiedere l’inserimento di una gastrostomia (un’apertura esterna nello stomaco per l’alimentazione diretta allo stomaco).

Supporto al movimento: Si tratta di trattamenti multidisciplinari che mirano a migliorare la qualità della vita delle persone affette da SMA, consentendo loro di raggiungere il loro pieno potenziale e di mantenere un certo livello di indipendenza. Alcuni esempi includono l’utilizzo di ausili per la deambulazione e il movimento, come sedie a rotelle e supporti per la posizione eretta. La fisioterapia, la terapia acquatica e l’allenamento al nuoto possono essere utilizzati per migliorare la resistenza muscolare. In alcuni pazienti con deformità posizionali associate (es. scoliosi o curvatura laterale della colonna vertebrale), potrebbero beneficiare di una correzione chirurgica ortopedica della deformità per migliorare la postura e la gamma di movimenti.

Terapia genica: Si tratta di una nuova forma di terapia che prevede la somministrazione per via endovenosa o orale della forma funzionale “geneticamente modificata” del gene SMN, che è il gene originariamente difettoso nella SMA. Tuttavia, questo trattamento è ancora nuovo e piuttosto costoso; alcuni farmaci disponibili in commercio richiedono iniezioni annuali o addirittura più frequenti per tutta la vita per mantenere i benefici ottenuti. Questo comporta un notevole onere finanziario per la maggior parte delle persone fino a questo momento, poiché non tutti i Paesi ne coprono l’uso all’interno delle polizze assicurative; e anche se a volte è coperto dall’assicurazione, di solito è associato a rigide linee guida di inclusione che ne limitano l’uso in molti bambini affetti da SMA. Un altro problema riscontrato con questo trattamento è che non tutti i pazienti SMA sono idonei a riceverlo e che potrebbe essere associato ad alcuni effetti collaterali, tra cui l’innalzamento degli enzimi epatici e la soppressione del midollo osseo in molti dei soggetti trattati, il che potrebbe rappresentare un problema se utilizzato in pazienti così giovani (4, 5).

Come puoi vedere, tutti questi trattamenti sono esclusivamente di supporto o riabilitativi e anche le forme di terapia genica di recente produzione hanno ancora molta strada da fare prima di diventare più facilmente disponibili per il pubblico e prima di avere dati migliori sulla loro efficacia a lungo termine e sul loro profilo di effetti collaterali.

L’atrofia muscolare spinale è una malattia neurologica ereditaria caratterizzata dalla perdita dei motoneuroni che innervano diversi muscoli del corpo. Nonostante sia un disturbo raro, che colpisce circa un bambino su almeno 10.000 nati vivi, è ancora una delle principali cause ereditarie di disabilità e morte infantile. Questo disturbo presenta un’ampia gamma di sottotipi e di gravità dei sintomi.

La SMA più comune, nota come SMA di tipo 1, rappresenta più della metà dei casi ed è una forma grave di SMA che segue un’ereditarietà autosomica recessiva. L’atrofia muscolare spinale si verifica principalmente a causa di un’anomalia genetica nel gene SMN che codifica le proteine responsabili del normale funzionamento dei nervi. Questa anomalia proteica colpisce i motoneuroni, ossia i nervi che riforniscono i muscoli rispetto ai nervi sensoriali, causando così le caratteristiche della SMA (1-3).

Ad oggi, non esiste un singolo studio – a nostra conoscenza – che abbia confrontato diversi tipi di cellule staminali, per quanto riguarda la sicurezza e l’efficacia, in particolare nei pazienti affetti da SMA.

Attualmente sono disponibili molti tipi di cellule staminali da utilizzare in diverse condizioni, tra cui le cellule staminali embrionali, le cellule staminali mesenchimali (ad esempio le cellule staminali del midollo osseo e del cordone ombelicale), le cellule staminali ematopoietiche, le cellule staminali neurali e molte altre fonti (6).

Tuttavia, se si considerano altri disturbi dello sviluppo neurologico simili e diverse sperimentazioni di terapie con cellule staminali, le cellule staminali più facili da ottenere e utilizzate in modo sicuro, che sono state impiegate e testate in persone affette da altre patologie neurologiche, sono le cellule staminali mesenchimali come quelle ottenute da campioni derivati dal cordone ombelicale, sia dal sangue che dal tessuto del cordone ombelicale, o dalle cellule staminali del midollo osseo. Questi due tipi di cellule offrono i migliori risultati nelle patologie neurologiche perché attraversano facilmente la barriera emato-encefalica, raggiungono il cervello e il midollo spinale e hanno i minori effetti collaterali possibili (7).

Gli studi stanno anche testando l’uso di cellule staminali geneticamente modificate che possono essere acquisite da pazienti SMA per consentire l’auto-riniezione di cellule staminali modificate per ospitare la normale proteina SMN. Queste cellule sono note come cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC). Lo scopo di questa tecnica è quello di evitare possibili effetti collaterali o reazioni allergiche dovute al trapianto di cellule “estranee” provenienti da donatori diversi dai pazienti stessi. Tuttavia, questa tecnica non è ancora applicabile clinicamente in campo medico (8).

Pertanto, il nostro lavoro si basa ancora su uno degli unici studi clinici che hanno testato la terapia con cellule staminali in pazienti SMA, il quale ha riscontrato che la terapia con cellule staminali mesenchimali ha fornito benefici visibili quando è stata somministrata utilizzando due vie di somministrazione concomitanti, sia per via endovenosa che intratecale, rispetto a quando è stata utilizzata la sola via intratecale (10).

Questi risultati hanno contribuito a stabilire il nostro attuale metodo di somministrazione di cellule staminali di tipo doppio.

Alla Beike Technology, utilizziamo cellule staminali del cordone ombelicale per la SMA, sia mesenchimali/tessuti del cordone ombelicale che campioni di cellule ematopoietiche donati da madri sane dopo un parto normale. Come già detto, la somministrazione concomitante di entrambi i tipi di cellule staminali offre risultati migliori.

Come accennato in precedenza, la SMA presenta un’ampia gamma di gravità dei sintomi e non tutti i sintomi possono essere presenti nello stesso momento o con la stessa gravità. I sintomi comuni della SMA includono (2):

Debolezza muscolare: A seconda del sottotipo di SMA, questa debolezza può variare da una debolezza lieve diagnosticata in età adulta (tipo 4) fino a una grave debolezza muscolare generalizzata e debilitante che compromette lo sviluppo neonatale (tipo 1). I bambini affetti da SMA grave presentano tipicamente:

• Difficoltà a deglutire e a succhiare durante l’allattamento al seno
• Difficoltà a tenere la testa alta
• Difficoltà a stare seduti
• Difficoltà a raggiungere le normali tappe dello sviluppo

In alcune forme più lievi/intermedie di SMA, i bambini possono essere in grado di sedersi normalmente, ma non di camminare.

• Atrofia muscolare: L’atrofia muscolare è definita come un deperimento dei muscoli o una riduzione della massa muscolare dovuta alla mancanza di innervazione e movimento nel lungo periodo. Questo processo di atrofia aumenta con l’età quanto più lungo è il periodo di assenza di innervazione e movimento.
• Riduzione del tono muscolare (ipotonia)
• Problemi respiratori: Questo fenomeno si verifica nei sottotipi SMA gravi a causa della debolezza dei muscoli respiratori. I bambini affetti da SMA grave possono sviluppare aspirazione, collasso dei polmoni e di conseguenza infezioni respiratorie ricorrenti. Alcuni bambini potrebbero avere un’insufficienza respiratoria a causa della debolezza respiratoria.
• Riduzione della durata della vita: Per le persone affette dai tipi più gravi, soprattutto il tipo 1, la durata della vita di questi pazienti è purtroppo compromessa.

Un problema riscontrato con la SMA è che la sua finestra di opportunità è piuttosto breve, soprattutto nei bambini affetti da SMA di tipo 1. Questo periodo non è noto con esattezza; tuttavia, a un certo punto, anche se si interviene con la terapia a base di cellule staminali, il beneficio clinico potrebbe non essere ottimale o potrebbe essere temporaneo rispetto alla durata delle iniezioni di cellule staminali. Questo è stato suggerito da uno studio che ha osservato che i benefici riscontrati nei pazienti affetti da SMA di tipo 1 – che avevano tutti più di 7 mesi – erano temporanei nonostante avessero mostrato miglioramenti significativi durante il periodo di terapia.

Per questo motivo hanno suggerito che una terapia a base di cellule staminali potrebbe essere una soluzione, prima che i neuroni dei bambini affetti da SMA subiscano danni permanenti. Naturalmente, questa finestra di trattamento varia a seconda del sottotipo di SMA del bambino e della gravità dei suoi sintomi, e il motivo per cui la maggior parte degli studi condotti su pazienti affetti da SMA ha mostrato benefici parziali è forse il fatto che sono stati reclutati bambini più grandi con il tipo di SMA più grave, quello di tipo 1, che probabilmente avevano già acquisito danni permanenti ai neuroni a causa dell’età avanzata (9, 10).

Pertanto, per le persone affette da SMA di tipo 1, un’età precedente ai 4-6 mesi potrebbe essere la finestra ottimale per il trattamento.

Le persone affette da forme meno gravi, tuttavia, potrebbero avere benefici anche molto tempo dopo questo periodo, a seconda della gravità dei sintomi. Per questo motivo consigliamo di consultare i nostri specialisti prima del trattamento per valutare il grado di beneficio che si può ottenere dalla terapia con cellule staminali.

In generale possiamo dire che prima si inizia la terapia con le cellule staminali, migliori sono i risultati attesi.