Trattamento con cellule staminali per l'atrofia del nervo ottico (ONA): in che cosa consiste, a chi è rivolto e che cosa mostrano i risultati

No. La terapia con cellule staminali non è una cura per l’atrofia del nervo ottico. Le fibre nervose morte di norma non ricrescono, e nessun trattamento attuale le sostituisce (2). Ciò che gli studi e i nostri dati di controllo descrivono è un miglioramento di aspetti specifici della vista in molti pazienti, ma non in tutti. Il miglioramento non può essere garantito e varia notevolmente da un paziente all’altro.

No. La terapia con cellule staminali per l’atrofia del nervo ottico non è approvata dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti, e non la offriamo negli Stati Uniti. Il trattamento è erogato in ospedali affiliati in Thailandia e in Cina, secondo la normativa di quei paesi sulla terapia cellulare. I laboratori che preparano le cellule hanno l’accreditamento CNAS, ISO e GMP, che non è la stessa cosa di un’approvazione del trattamento da parte della FDA. Maggiori dettagli sono nella nostra pagina su norme e certificazioni.

Il nervo ottico è il nervo che rifornisce la retina, la parte neurologica dell’occhio che riceve le diverse immagini visive per trasmetterle al cervello. I nervi ottici trasmettono quindi le immagini visive dall’occhio (retina) al cervello, perché siano elaborate e analizzate. L’atrofia del nervo ottico (ONA) è, in sostanza, la perdita o la degenerazione graduale del nervo ottico. Può verificarsi per cause ereditarie, cause endocrine o metaboliche, tumori del cervello o dell’occhio (per esempio tumori dell’ipofisi), malattie neurologiche (per esempio sclerosi multipla), trauma cranico, glaucoma, ischemia, infiammazione, tossine, o diverse neuropatie ottiche e disturbi retinici, come si discute più sotto (3, 4, 5). L’atrofia del nervo ottico è di solito una condizione cronica irreversibile. Non tutte le neuropatie ottiche hanno una fase chiaramente reversibile prima dell’atrofia: una lesione ischemica o traumatica acuta, per esempio, può produrre una perdita permanente in tempi rapidi.

I disturbi retinici sono un gruppo distinto di malattie, sebbene una malattia grave della retina o delle cellule gangliari retiniche possa a volte associarsi a modificazioni secondarie del nervo ottico. Il disturbo retinico più frequente è la degenerazione maculare legata all’età (DMLE), che è una causa importante di compromissione visiva e di cecità negli anziani (11). Diversi fattori di rischio aumentano spesso il rischio di sviluppare una degenerazione maculare, tra cui il fumo e fattori cardiovascolari e metabolici (7, 11). Sebbene le due condizioni abbiano cause diverse e non seguano necessariamente la stessa via di degenerazione e di sintomi, entrambe possono causare una compromissione visiva significativa e a volte irreversibile e saranno quindi discusse insieme in relazione alla terapia rigenerativa e con cellule staminali.

I sintomi variano secondo il disturbo sottostante. Le neuropatie ottiche possono causare riduzione dell’acuità visiva, alterazione della visione dei colori, difetti del campo visivo o perdita della sensibilità al contrasto. Le malattie maculari della retina colpiscono più tipicamente la visione centrale e possono causare vista offuscata o distorta quando la macula e la fovea sono coinvolte. I sintomi possono anche includere un’alterazione della visione notturna e/o della visione della luce, e nistagmo, o movimento involontario anomalo degli occhi (3, 4, 5, 11).

Poiché l’atrofia ottica deriva da una degenerazione nervosa, le opzioni di trattamento sono limitate, come per altre condizioni neurologiche. Una volta che la causa originaria del danno fa atrofizzare i nervi ottici, il danno è di solito irreversibile e non risponde ai trattamenti convenzionali. Il trattamento attuale si concentra quindi sul ridurre o rimuovere l’insulto che danneggia la retina o il nervo ottico, prima di entrare nello stadio dell’atrofia ottica vera e propria. Tali trattamenti comprendono:

• Corticosteroidi. Gli steroidi sono forti antinfiammatori, che possono ridurre l’infiammazione del nervo ottico o della retina in condizioni come la neurite ottica, ma non hanno un beneficio dimostrato nella neuropatia ottica traumatica e non sono un trattamento generale dell’atrofia del nervo ottico già stabilita (5, 14).
• Modifiche dello stile di vita. Comprendono un’alimentazione sana, l’esercizio fisico, la cessazione del fumo e dell’alcol, ecc.
• Farmaci anti-VEGF e altri farmaci antiangiogenici. Questi farmaci sono utili soprattutto nella forma neovascolare, o “degenerazione maculare legata all’età umida”, e in diverse altre condizioni vascolari della retina dovute a una produzione eccessiva di vasi sanguigni “difettosi” nella retina. Sopprimere la produzione di questi vasi rallenta il ritmo della degenerazione retinica e lo sviluppo della cecità (11). Per questo uso sono oggi approvate diverse terapie anti-VEGF, tra cui ranibizumab, aflibercept, brolucizumab e faricimab. Questi farmaci richiedono però iniezioni intraoculari (dentro l’occhio) prolungate, e forse per tutta la vita, a intervalli ravvicinati, il che può essere scomodo per molti pazienti. Il trattamento anti-VEGF può preservare e spesso migliorare la vista nella DMLE neovascolare, sebbene siano di solito necessarie iniezioni ripetute, e non cura la malattia sottostante.
• Terapia fotodinamica (con il colorante verteporfin). Anche questo trattamento è usato nella DMLE umida per rallentare la progressione, colpendo i vasi sanguigni anomali della retina. Questa terapia non migliora gli esiti visivi. Si limita a ritardare la progressione della malattia (11).

Come può vedere, le opzioni di trattamento sono limitate, e nessuno dei trattamenti citati affronta l’atrofia della retina e/o del nervo ottico. I trattamenti attuali mirano solo a ridurre il danno e/o a ritardare la progressione. È qui che la terapia con cellule staminali è emersa negli ultimi anni come una speranza possibile per il trattamento della degenerazione retinica e/o dell’atrofia del nervo ottico, dopo il successo che ha avuto nel migliorare molti altri disturbi neurologici, come la paralisi cerebrale e l’autismo.

A oggi, per quanto ne sappiamo, non c’è stato un singolo studio che abbia confrontato diversi tipi di cellule staminali quanto a sicurezza ed efficacia, in particolare nei pazienti con disturbi della retina o del nervo ottico (1, 7). Possiamo però riassumere le fonti di cellule staminali che sono state sperimentate in questi disturbi. Ogni forma ha benefici e limiti propri, come indicato. Le fonti sperimentate nell’ONA comprendono:

• Cellule staminali mesenchimali. Sono cellule staminali ottenute da tessuto adiposo, midollo osseo o tessuto del cordone ombelicale, che di fatto usiamo in Beike. Queste cellule possono essere prodotte con facilità in numero maggiore, per trattare più pazienti e permettere una migliore efficacia. Hanno una risposta migliore nelle malattie neurologiche, compresi l’ONA e i disturbi retinici, e migliori proprietà immunomodulatorie, neurotrofiche e paracrine rispetto ad altre cellule staminali (6, 7).
• Cellule staminali embrionali. Un altro tipo comprende le cellule staminali embrionali. Queste cellule possono essere differenziate in tipi specifici di cellule retiniche, ma sono difficili da ottenere e la loro origine solleva questioni etiche (7).
• Cellule staminali pluripotenti indotte (iPSCs). Sono cellule adulte riprogrammate in uno stato pluripotente, che possono poi essere differenziate verso tipi di cellule retiniche o neurali. Il loro uso resta soprattutto sperimentale (7).

Dopo aver esaminato con attenzione i benefici e i rischi di ogni tipo, abbiamo deciso di usare cellule staminali mesenchimali da cordone ombelicale, che sono state le più ampiamente studiate, con il minor numero di effetti collaterali riportati.

Oltre alla fonte delle cellule staminali, ci sono anche diverse vie di somministrazione. Gli studi clinici che sperimentano la terapia con cellule staminali nell’ONA e nei disturbi retinici hanno esplorato diverse vie, tra cui (1, 8, 9):

• Endovenosa. Nel sangue
• Intratecale. Nel liquido cerebrospinale (LCS) che circonda il cervello
• Retrobulbare. Dietro l’occhio, dove si trova il nervo ottico
• Intraoculare. Nell’occhio
• Vie intravitreali. Nel vitreo dell’occhio
• Sub-Tenon. Intorno all’occhio

In Beike usiamo le vie endovenosa e intratecale insieme. Alcuni pazienti possono ricevere due iniezioni retrobulbari aggiuntive, secondo diversi fattori. Non usiamo l’iniezione intravitreale né intraoculare di cellule.

In Beike usiamo cellule staminali del cordone ombelicale per l’ONA e i disturbi retinici, sia campioni mesenchimali, quindi tissutali, sia campioni di sangue, quindi ematopoietici, legati al cordone ombelicale, donati da madri sane dopo un parto normale. Come detto prima, questa somministrazione concomitante dei due tipi di cellule staminali dà risultati migliori.

Non c’è un momento preciso per il trattamento con cellule staminali. Come per molte altre condizioni neurologiche, in genere consigliamo di cercare la terapia con cellule staminali presto dopo la diagnosi. Quanto più precoce è l’intervento, tanto più facile è prevenire ulteriori danni alle cellule presenti e poter ripristinare un funzionamento normale della retina o dell’occhio prima che si verifichi un danno permanente (2, 6). Dobbiamo comunque riferire che il beneficio clinico non è garantito al 100%, come per qualsiasi intervento. Consultare i nostri specialisti prima della procedura è della massima importanza, per capire meglio la procedura e la possibilità stimata di successo del trattamento nel Suo caso.

Nessun trattamento è privo di complicazioni, e la terapia con cellule staminali non fa eccezione. Nonostante la novità, ha però effetti collaterali limitati se usata correttamente, con effetti generali paragonabili a quelli di una trasfusione di sangue ordinaria o di un trapianto di organo estraneo (per esempio reazioni allergiche, rigetto delle cellule o febbre). Inoltre, negli studi randomizzati di cellule staminali mesenchimali somministrate in una vena, non è stato trovato un aumento di morte, tumore, infezione o eventi di coaguli sanguigni (10). L’iniezione nell’occhio stesso è un’altra questione: in uno studio del 2023, un paziente su cinque ha perso la vista per distacco di retina (9). Non iniettiamo cellule nell’occhio.

I fattori seguenti possono influenzare la risposta di un paziente alla terapia con cellule staminali, e il modo in cui noi, in Beike, affrontiamo ciascun fattore per offrirLe la massima efficacia con la procedura più sicura possibile.

• Dose, o numero di cellule staminali. In Beike somministriamo una dose ottimale da circa 120 a 340 milioni di cellule (secondo il peso e l’età della persona) alle persone con diversi disturbi oculari.
• Via, o metodo di somministrazione. Il modo in cui le cellule vengono somministrate può influire su dove viaggiano nel corpo e su quali tessuti possono raggiungere. Combinare l’iniezione intratecale (mediante puntura lombare, direttamente nel LCS del cervello) con la via endovenosa tradizionale può dare una risposta migliore rispetto alle sole iniezioni endovenose (che fanno andare le cellule staminali ad altri organi, diversi dal cervello, prima che raggiungano il cervello). Sono state studiate anche altre vie locali, tra cui la somministrazione retrobulbare e intravitreale (1, 8, 9). In Beike usiamo quindi insieme le vie endovenosa e intratecale. In alcuni pazienti selezionati possiamo inoltre raccomandare iniezioni retrobulbari aggiuntive, per ottenere la massima efficacia, limitando quanto più possibile gli effetti collaterali o la tossicità.
• Tipo di cellule staminali usato. Il tipo e la fonte delle cellule staminali possono influire sul loro comportamento dopo il trattamento. Usiamo cellule staminali da cordone ombelicale, che sono state ampiamente studiate e hanno mostrato un profilo di sicurezza favorevole e risultati clinici incoraggianti in diverse condizioni neurologiche.
• Momento del trapianto di cellule staminali. Come spiegato prima, l’intervento precoce è cruciale per le persone con malattie oculari, perché possono restare più cellule gangliari retiniche vitali. Consigliamo quindi un intervento precoce subito dopo la diagnosi, secondo il momento in cui compaiono i sintomi.
• Periodo di controllo. Benefici importanti della terapia con cellule staminali nei pazienti con malattie del nervo ottico e della retina cominciano a comparire da settimane a mesi dopo la terapia, e la maggior parte delle persone raggiunge il proprio pieno potenziale da circa 6 a 12 mesi dopo il trattamento, quando gli effetti poi raggiungono un plateau (1, 8). In Beike, anche dopo la dimissione, Le offriamo un programma completo di controlli, che inizia già a un mese e arriva fino a un anno dopo il trapianto. Lei ha accesso completo al nostro team professionale anche dopo aver lasciato il nostro centro.

La causa dell’ONA dipende dal tipo di atrofia presente:

• La neuropatia ottica infiammatoria/demielinizzante, nota anche come neurite ottica, si verifica in condizioni come la sclerosi multipla e altre condizioni demielinizzanti o infiammatorie (5). I pazienti presentano spesso una rapida perdita della vista in un occhio, che può riguardare parte o tutto il campo visivo.
• La neuropatia ottica ischemica deriva dall’occlusione dei vasi che irrorano il nervo ottico e può verificarsi in condizioni come vasculite, arterite a cellule giganti, granulomatosi con poliangioite e artrite reumatoide (16). I pazienti con neuropatia ottica ischemica sviluppano tipicamente una perdita della vista improvvisa e indolore, che colpisce più spesso la metà inferiore del campo visivo (16).
• La neuropatia ottica traumatica deriva da una lesione diretta o indiretta del nervo ottico, spesso da un urto contundente o da incidenti come collisioni di veicoli (14).
• La neuropatia ottica compressiva o infiltrativa deriva dalla distruzione del nervo ottico per tumori che invadono localmente, infezione e processi autoimmuni come la sarcoidosi (15).
• Neuropatia ottica ereditaria. Condizioni genetiche, tra cui la neuropatia ottica ereditaria di Leber e l’atrofia ottica dominante, danneggiano in modo selettivo le cellule gangliari retiniche e i loro assoni (3).
• Neuropatia ottica glaucomatosa. Il glaucoma causa una perdita progressiva delle cellule gangliari retiniche e degli assoni del nervo ottico ed è una delle cause più comuni di perdita visiva irreversibile nel mondo (4).

L’ONA si diagnostica con un’indagine oftalmologica estesa, che può comprendere:

• Esame del campo visivo. I difetti del campo visivo nelle neuropatie ottiche possono assumere diversi schemi, tra cui difetti centrali, diffusi, arcuati e altitudinali (15, 16). Lo schema del difetto non è specifico di alcuna causa, e quasi ogni tipo di difetto può verificarsi con qualsiasi neuropatia ottica. I difetti altitudinali sono però più comuni nelle neuropatie ottiche ischemiche, e i difetti centrali o cecocentrali accompagnano di frequente le neuropatie ottiche tossiche, nutrizionali ed ereditarie.
• Esami elettrofisiologici. I potenziali evocati visivi (VEP) sono spesso anormali nelle neuropatie ottiche (5). Il VEP non è necessario per la diagnosi di neuropatia ottica, ma può essere utile nei pazienti con neuropatia ottica precoce o subclinica, che possono avere risposte pupillari normali e nessuna modificazione riconoscibile del disco ottico all’esame clinico.
• Tomografia a coerenza ottica. L’OCT è una tecnica di imaging non invasiva che usa luce a bassa coerenza per penetrare il tessuto e una camera per analizzare l’immagine riflessa. Eseguendo scansioni circolari intorno alla testa del nervo ottico, si può analizzare lo strato delle fibre nervose peripapillari. È ampiamente usata per valutare la perdita strutturale e seguire i pazienti con glaucoma, neurite ottica, neuropatie ottiche ereditarie e altre malattie del nervo ottico (1, 3, 4, 5).

I sintomi dell’ONA possono comprendere vista offuscata e difetti del campo visivo centrali, periferici (come la visione a tunnel) o altri difetti localizzati (come gli scotomi). Questi difetti si diagnosticano con ulteriori indagini che usano le tecniche sopra indicate.

I meccanismi con cui le cellule staminali esercitano la loro azione rigenerativa sono:

• Secrezione di fattori neurotrofici. Le MSC rilasciano certi fattori di crescita neurotrofici, tra cui il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), che può offrire neuroprotezione (6).
• Effetti antinfiammatori e immunomodulatori. L’iniezione di MSC può avere effetti antinfiammatori e neuroprotettivi che sostengono le cellule gangliari retiniche sopravvissute (6, 7).
• Effetti antiapoptotici. I fattori secreti dalle MSC possono aiutare a ridurre la morte cellulare programmata nelle cellule gangliari retiniche sotto stress (6).
• Sostegno dell’ambiente cellulare locale. Le molecole di segnalazione e le vescicole extracellulari derivate dalle MSC sono allo studio per la loro capacità di sostenere la sopravvivenza neuronale e le vie di riparazione endogene (6, 7, 12).