La terapia con cellule staminali è il futuro del trattamento della paralisi cerebrale?
Per le persone affette da paralisi cerebrale, la ricerca di trattamenti efficaci si è spesso scontrata con opzioni limitate e incentrate esclusivamente sulla gestione dei sintomi. La terapia con cellule staminali offre un’alternativa rivoluzionaria: miraalle cause principali della paralisi cerebrale riparando le cellule cerebrali danneggiate e promuovendo la rigenerazione. Questo approccio all’avanguardia offre una migliore funzionalità e una migliore qualità di vita.
Questa terapia innovativa potrebbe essere la soluzione che stavi cercando? Continua a leggere per esplorare le possibilità.
Dati sui risultati dei pazienti di Beike Biotechnology
La tabella seguente presenta i risultati di un questionario compilato da 229 pazienti che hanno ricevuto un trattamento con cellule staminali per la paralisi cerebrale con Beike Cell Therapy. L’indagine è stata concepita per raccogliere informazioni sulla soddisfazione dei pazienti, sull’efficacia percepita del trattamento con cellule staminali e su eventuali aree di miglioramento.
Le risposte sono state raccolte e organizzate per fornire una panoramica completa delle esperienze e dei risultati dei pazienti.
Ti invitiamo a consultare la tabella per un’analisi dettagliata dei risultati e dei modelli emergenti dal feedback dei pazienti.
Come funziona la terapia con cellule staminali nella paralisi cerebrale
La paralisi cerebrale (CP), nota anche come malattia di Little, è la causa più comune di disabilità fisica nei bambini. Colpisce da 2 a 3 bambini su 1000 nati vivi.
Nonostante l’attuale mancanza di un trattamento curativo, con la maggior parte delle terapie che forniscono solo benefici limitati (1, 2), la terapia con cellule staminali si sta affermando come un trattamento innovativo ed efficace per la CP, in grado di invertire alcuni dei danni cerebrali originari subiti durante la maturazione del cervello (3-5).
È stato dimostrato che la terapia con cellule staminali apporta benefici ad almeno l’85% dei pazienti affetti da paralisi cerebrale, con i migliori miglioramenti nel tono muscolare e quasi la metà dei pazienti che mostra miglioramenti neurologici da moderati a significativi (5, 6). La paralisi cerebrale è in realtà una delle numerose condizioni che hanno dimostrato scientificamente di rispondere positivamente al trattamento con cellule staminali, come vedremo.
Il trattamento con le cellule staminali prevede l’iniezione di cellule staminali immature, che sono fondamentalmente l’origine di tutte le cellule del nostro corpo. Le cellule staminali possono differenziarsi in diverse linee cellulari, sostituendo così le cellule degenerate e danneggiate – come gli oligodendrociti nella paralisi cerebrale – con cellule sane provenienti da un donatore sano. Le cellule staminali possono differenziarsi in molte linee cellulari, tra cui pelle, ossa, capelli, cartilagine, neuroni, muscoli, cellule grasse, fegato, ecc.
Nel caso della CP e di altri disturbi neurologici, offrono anche un’ulteriore neuroprotezione, ovvero impediscono il processo di degenerazione neurologica già in corso (3, 11):
- Aumentare la produzione di fattori neurotrofici che promuovono la proliferazione e la differenziazione delle cellule nervose (ad esempio, il fattore neurotrofico derivato dalla glia (GDNF) e il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF)).
- Aumentare il numero di oligodendrociti, che sono difettosi nei pazienti con CP, per consentire una corretta mielinizzazione del cervello.
- Modulare il sistema immunitario e il processo infiammatorio in corso, riducendo così il processo neurodistruttivo in corso.
- Promuovere l’ apporto vascolare al sistema nervoso stimolando la generazione di nuovi vasi sanguigni (neovascolarizzazione).
- Stimolare la neuroplasticità e la connettività cerebrale aumentando il numero di connessioni sinaptiche.
- Aumenta il numero delle microglia cerebrali, responsabili della riparazione dei danni cerebrali e della conservazione del tessuto cerebrale normale.
- Ridurre i radicali liberi e la produzione di specie reattive dell’ossigeno che potrebbero avere effetti dannosi sul sistema nervoso (compresa l’induzione dell’apoptosi/morte delle cellule neuronali)
Quali sono i benefici della terapia con cellule staminali nella paralisi cerebrale?
L’efficacia del trapianto di cellule staminali raggiunge l’85%, un netto miglioramento rispetto ai trattamenti attualmente in uso. È in grado di
- Funzioni motorie lorde: Come camminare, saltare, inginocchiarsi, sedersi e strisciare.
- Funzioni motorie fini: Come le diverse funzioni della mano
- Tono muscolare: Il tono muscolare diminuisce significativamente dopo la terapia con cellule staminali, consentendo così una migliore gamma di movimenti.
- Funzioni cognitive: Come la vigilanza e la concentrazione
- Linguaggio e linguaggio
- Deglutire e sbavare
- Autodipendenza
- Adattabilità sociale
- Acutezza visiva
- Salute psichiatrica e fisica: Compreso il miglioramento dell’umore
Sebbene la terapia con cellule staminali fornisca benefici significativi nella CP, come detto, dovrebbe essere utilizzata in combinazione con altre modalità di trattamento, tra cui la fisioterapia, la terapia psichiatrica e la logopedia – tutte disponibili presso la Beike Technology – al fine di ottenere la massima risposta possibile dal trattamento.
Effetti collaterali e fattori che influenzano la risposta alla terapia con cellule staminali
La terapia con cellule staminali ha effetti collaterali limitati se utilizzata correttamente, con rischi di effetti collaterali paragonabili a quelli associati a una normale trasfusione di sangue (es. reazioni allergiche o febbre).
Inoltre, dato che potrebbe essere una decisione difficile da prendere e che potresti aver bisogno di soppesare i benefici rispetto ai rischi prima di iniziare questo viaggio, discuteremo con te i diversi fattori che potrebbero influenzare la risposta di tuo figlio alla terapia con cellule staminali e il modo in cui noi di Beike Technology affrontiamo ogni fattore per assicurarci di fornirti la massima efficacia utilizzando la procedura più sicura possibile (7, 12).
- Dose/numero di cellule staminali: Maggiore è la dose di cellule staminali – ovviamente entro certi limiti – migliore sarà la risposta. Alla Beike Technology somministriamo una dose ottimale di circa 120-400 milioni di cellule (a seconda del peso del bambino).
- Via/Metodo di somministrazione: Gli studi hanno dimostrato che l’iniezione intratecale (attraverso la puntura lombare direttamente nel liquor cerebrale) fornisce una risposta migliore rispetto alla tradizionale via endovenosa (che fa sì che le cellule staminali raggiungano altri organi oltre al cervello prima di raggiungerlo). Alla Beike Technology, utilizziamo sia la via endovenosa che quella intratecale in modo concomitante per ottenere la massima efficacia, garantendo al contempo il minor numero possibile di effetti collaterali di tossicità.
- Età del trapianto: È stato suggerito che l’età più giovane dell’intervento ha risultati migliori per la terapia con le cellule staminali.
- Tipo di cellule staminali utilizzate: Come accennato in precedenza, le cellule staminali del cordone ombelicale hanno un’efficacia migliore rispetto ad altri tipi di cellule staminali. Alla Beike Technology utilizziamo entrambe le forme di campioni basati sul cordone ombelicale nei pazienti con CP: sangue del cordone ombelicale e tessuto del cordone ombelicale.
- Tempo di follow-up: i benefici significativi della terapia con cellule staminali iniziano a manifestarsi circa tre mesi dopo la terapia con cellule staminali e la maggior parte delle persone raggiunge il suo pieno potenziale circa 6-12 mesi dopo il trattamento. Alla Beike Technology, anche dopo la dimissione, ti forniamo un programma di follow-up completo a partire da un mese e fino a un anno dopo il trapianto. Hai accesso completo al nostro team di professionisti anche dopo aver lasciato il nostro centro.
Dopo il successo del primo trattamento con cellule staminali in Thailandia nel 2019, sei giovani con paralisi cerebrale hanno viaggiato di nuovo dalla Polonia per un secondo ciclo di cellule staminali e terapie di supporto. Le famiglie hanno accettato di sedersi con noi per raccontarci i miglioramenti che hanno notato finora e l’esperienza del trattamento in generale.
Possibili miglioramenti dopo la terapia con cellule staminali per la paralisi cerebrale
Lo scopo del trattamento è promuovere la guarigione della lesione cerebrale originale per ripristinare la funzione neurologica. Pertanto, dopo il nostro trattamento sono possibili diversi tipi di miglioramento. La maggior parte dei pazienti affetti da paralisi cerebrale che sono stati trattati da Beike, utilizzando la combinazione di terapia con cellule staminali e riabilitazione, hanno mostrato segni visibili di miglioramento, soprattutto per questi sintomi*:
- Spasticità
- Gamma di movimento
- Discorso
- Camminare
- Equilibrio
- Deglutizione
- Apprendimento
- Disturbo dell’umore
- Controllo della testa
- Sbavamenti e appetito
*È importante ricordare che, come per qualsiasi trattamento medico, i miglioramenti non possono essere garantiti. Contattaci per avere maggiori informazioni sui possibili miglioramenti di un caso specifico.
Il nostro programma di trattamento nei dettagli
Beike è diversa da qualsiasi altro fornitore di trattamenti con cellule staminali al mondo, il motivo? Dal 2005 sviluppiamo e ottimizziamo i nostri protocolli di trattamento con le cellule staminali partendo dal presupposto che solo una soluzione molto completa può permettere ai nostri pazienti di trarre veramente beneficio dalle cellule staminali. Riteniamo che la stimolazione attraverso varie terapie sia necessaria per potenziare la risposta rigenerativa delle cellule staminali, pertanto i nostri protocolli includono terapie quotidiane per sostenere le cellule staminali. Infine, forniamo un’ampia varietà e grandi quantità di cellule staminali per adattarci alle condizioni specifiche di ogni paziente e offrire il massimo potenziale rigenerativo.
Il nostro programma di terapia con cellule staminali per la paralisi cerebrale consiste in 6-8 iniezioni semplici e minimamente invasive di cellule staminali derivate dal cordone ombelicale. Le cellule staminali vengono trapiantate con due metodi distinti: per via endovenosa, utilizzando un sistema di flebo standard, e attraverso un’iniezione intratecale eseguita dopo una puntura lombare. Questi due metodi di somministrazione consentono di aumentare l’efficacia, garantendo al contempo la sicurezza e il minimo disagio per il paziente.
- Soggiorno da 15 a 23 giorni
- Iniezioni endovenose e intratecali
- Cellule UCBSC / UCMSC
- Programma di terapia giornaliera
- 120-400 milioni di cellule
- Programma di nutrizione
Storie di esperienze dei pazienti
Scopri di più sui pazienti precedentemente trattati con i protocolli di Beike sulle cellule staminali. Le famiglie che partecipano a questi blog raccontano le loro storie e presentano il loro punto di vista sul trattamento, compresi i pensieri relativi alle terapie quotidiane, all’iniezione delle cellule staminali stesse e ai miglioramenti notati durante e dopo il trattamento.
Qualità e quantità di cellule staminali garantite
Diversi tipi di cellule staminali per diverse esigenze
Beike fornisce cellule staminali da due fonti distinte: sangue del cordone ombelicale e tessuto del cordone ombelicale. I campioni relativi al cordone ombelicale sono donati da madri sane dopo un parto normale e vengono inviati ai laboratori di Beike Biotech per l’elaborazione.
Dopo aver esaminato le informazioni mediche complete del paziente, i nostri medici consiglieranno quale fonte di cellule staminali utilizzare per il trattamento. I nostri protocolli di trattamento possono includere uno o più tipi di cellule staminali in combinazione tra loro, a seconda delle condizioni specifiche di ciascun paziente.
I più alti standard internazionali di trattamento delle cellule staminali
La Beike Biotechnology lavora le proprie cellule staminali adulte nei suoi laboratori accreditati a livello internazionale. L’azienda ha il pieno controllo della lavorazione e del controllo di qualità di tutti i prodotti a base di cellule staminali, garantendo una perfetta sicurezza e la massima qualità.
Video dei pazienti
Di seguito sono riportate le interviste video registrate durante il trattamento con le cellule staminali di Beike. Le famiglie presentate in questi video raccontano le loro storie personali e la loro esperienza del trattamento, compresi i miglioramenti riscontrati.
I miglioramenti citati in questi video sono tipici, ma non è detto che tutti i pazienti possano avere gli stessi miglioramenti.
Perché scegliere Beike per un trattamento con cellule staminali?
Esperienza: Con oltre un decennio di attività, avrete la garanzia di essere consigliati e curati da professionisti competenti.
Sicurezza: Sostenuti da accreditamenti di autorità nazionali e internazionali, ci impegniamo a fornire cellule staminali della massima qualità possibile a vostro beneficio.
Diversità: Sono disponibili più tipi di cellule staminali con capacità diverse per adattarsi alle condizioni specifiche di ogni paziente. Non utilizziamo lo stesso tipo di cellule staminali per tutti i pazienti.
Estensività: Ogni giorno viene fornito un programma completo di terapia di supporto per stimolare le cellule staminali appena trapiantate del paziente. Il miglioramento migliore si ottiene solo sostenendo le cellule staminali.
Assistenza: Dopo il trattamento viene fornito un programma di follow-up completo, che vi verrà chiesto di seguire a 1, 3, 6 e 12 mesi dal trattamento. L’accesso al nostro team dopo il trattamento è molto importante, in quanto si possono ricevere ulteriori consigli per massimizzare i miglioramenti.
Fondata nel luglio 2005, Shenzhen Beike Biotechnology è un’impresa nazionale ad alta tecnologia specializzata nella trasformazione clinica e nel servizio tecnico della tecnologia di trattamento biologico delle industrie strategiche emergenti.
Per saperne di più
Domande frequenti sulla Paralisi Cerebrale
- Qual è la fisiopatologia della paralisi cerebrale?
La sequenza di eventi per il CP è la seguente (7, 8):
- Le lesioni cerebrali perinatali, cioè dal momento della gravidanza fino a pochi mesi dopo la nascita, si verificano per un motivo o per l’altro.
- Il cervello riceve un grave insulto durante un periodo così critico di maturazione cerebrale.
- Questo può accadere a causa di un travaglio difficile, di una grave infezione neonatale (es. meningite) o anche di un trauma cranico neonatale.
- Tutti questi insulti causano lesioni a diverse cellule cerebrali, in particolare a un tipo di cellule note come oligodendrociti.
- Alcuni insulti possono ridurre l’apporto di sangue/ossigeno al cervello (ipossia), altri aumentano il livello di radicali liberi tossici per il cervello e altri ancora rilasciano sostanze pro-infiammatorie che inducono danni cellulari alle cellule cerebrali e agli oligodendrociti.
- Gli oligodendrociti sono le cellule responsabili della cosiddetta “mielinizzazione” degli assoni neuronali all’interno della materia bianca del sistema nervoso centrale, che consente la trasmissione dei segnali neurali all’interno del cervello e dal cervello a tutto il corpo.
- La presenza di un sistema nervoso non adeguatamente mielinizzato – nota come leucomalacia – porta alla mancanza di connettività cerebrale e alle caratteristiche motorie della CP.
- La gravità o l’estensione della lesione cerebrale è solitamente correlata alla gravità dei sintomi motori del bambino.
- Quali sono i sintomi e i segni della paralisi cerebrale?
I sintomi della CP variano notevolmente da un bambino all’altro. Può inoltre colpire tutto il corpo o essere limitata a un solo lato del corpo o addirittura a un solo arto. In genere colpisce il movimento e la coordinazione, il linguaggio e l’alimentazione, lo sviluppo e altri problemi (9).
Movimento e coordinazione
- Muscoli rigidi/Spasticità (il risultato più comune)
- Anomalie del tono muscolare (troppo rigidi o troppo sciatti)
- Muscoli rigidi con riflessi normali (rigidità)
- Tremori
- Mancanza di equilibrio e coordinazione (atassia)
- Movimenti di contorsione
- Difficoltà a camminare (es. andatura accovacciata/andatura a forbice/andatura larga)
- Privilegiare un lato del corpo (ad esempio, trascinarsi su un lato mentre si gattona o allungare una mano).
- Difficoltà nella motricità fine (es. usare le posate/abbottonare i vestiti)
Parlare e mangiare
- Ritardo nel parlare
- Difficoltà a parlare
- Difficoltà a mangiare o a masticare
- Sbavamenti eccessivi
Sviluppo
- Difficoltà di apprendimento
- Disabilità intellettiva
- Ritardo nella crescita (essere più bassi o più magri del previsto per l’età)
- Ritardo nelle capacità motorie
Altri problemi
- Crisi epilettiche
- Problemi di udito
- Problemi di vista o anomalie del movimento oculare
- Sensazione anomala di dolore/tocco
- Problemi alla vescica e all’intestino (es. costipazione o incontinenza urinaria)
- Problemi comportamentali o psichiatrici
- Quali sono le opzioni terapeutiche tradizionali per la paralisi cerebrale?
Il trattamento della CP prevede solitamente l’intervento di medici di diversi reparti, tra cui fisioterapisti, audiologi, logopedisti, medici pediatrici e psichiatri. Le modalità di trattamento attualmente utilizzate non offrono alcuna cura e mirano solo a migliorare il funzionamento quotidiano di tuo figlio e la sua capacità di badare a se stesso. Il trattamento varia a seconda della presentazione principale che il bambino presenta.
I trattamenti attuali che sono ampiamente utilizzati includono (1, 2, 10):
Trattamento farmacologico/medico
I farmaci sono utilizzati principalmente per trattare la spasticità muscolare comunemente riscontrata nella CP, che causa molto dolore al bambino e riduce il suo potenziale di movimento. Il bambino trova sollievo attraverso l’uso di rilassanti muscolari (es. Baclofen in compresse/Botilinium in iniezione/Vallium in compresse/Dantrolene in compresse).
Fisioterapia
La fisioterapia è una delle modalità di trattamento più utilizzate. Può essere utilizzata per migliorare la forza e la flessibilità muscolare, prevenire la contrattura/rigidità articolare e migliorare l’equilibrio e la deambulazione. Attualmente è disponibile un’ampia gamma di esercizi che svolgono una funzione specifica in base al sintomo predominante presente.
Logopedia
Un logopedista può essere integrato nel piano di trattamento di tuo figlio per migliorare la chiarezza del suo linguaggio o per insegnargli a usare il linguaggio dei segni.
Intervento chirurgico
Questo include interventi ortopedici per bambini con gravi deformità o contratture al fine di ridurre al minimo il dolore e migliorare la mobilità. I chirurghi possono allungare i muscoli o i tendini nelle aree contratte. Nei casi più resistenti, i nervi che alimentano i muscoli spastici possono anche essere tagliati per farli rilassare forzatamente.
Altri trattamenti
Potrebbero essere integrati altri trattamenti, tra cui anticonvulsivi per le crisi, assistenza psichiatrica per i disturbi dell’umore, terapia occupazionale per gli adulti con PC e apparecchi acustici per i disturbi dell’udito. Questi trattamenti sono solo metodi di “sollievo” per i sintomi di tuo figlio e non offrono alcun miglioramento effettivo della condizione.
È qui che entra in gioco la terapia con cellule staminali, un tempo definita “il nuovo salvatore dei pazienti affetti da paralisi cerebrale”, che rigenera e ripristina le parti danneggiate del cervello dei pazienti affetti da PC (7).
- Quali tipi di cellule staminali vengono utilizzate per trattare la paralisi cerebrale?
Il trattamento della CP prevede solitamente l’intervento di medici di diversi reparti, tra cui fisioterapisti, audiologi, logopedisti, medici pediatrici e psichiatri. Le modalità di trattamento attualmente utilizzate non offrono alcuna cura e mirano solo a migliorare il funzionamento quotidiano di tuo figlio e la sua capacità di badare a se stesso. Il trattamento varia a seconda della presentazione principale che il bambino presenta. I trattamenti attuali che sono ampiamente utilizzati includono (1, 2, 10):
Trattamento farmacologico/medico
Attualmente esistono quattro fonti principali per ottenere le cellule staminali: (3):
- Campioni legati al cordone ombelicale: sono i più disponibili e hanno meno effetti collaterali o rigetto possibili
- Campioni di midollo osseo
- Campioni di tessuto cerebrale
- Embrioni
Nei pazienti affetti da CP, la terapia con cellule staminali del cordone ombelicale si è dimostrata la più efficace nel migliorare i sintomi e la più sicura con il minor numero di effetti collaterali. Alla Beike Technology, oltre a utilizzare le cellule staminali del cordone ombelicale, utilizziamo due forme di campioni legati al cordone ombelicale – sia sangue che tessuto del cordone ombelicale – donati da madri sane dopo un parto normale. L’utilizzo di fonti e percorsi combinati per la terapia con cellule staminali, come si dirà in seguito, offre risultati migliori e minori effetti collaterali (7).
Riferimenti
1. Patel DR, Neelakantan M, Pandher K, Merrick J. Paralisi cerebrale nei bambini: una panoramica clinica. Pediatria traslazionale. 2020;9(Suppl 1):S125-s35. Disponibile da: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7082248/
2. Paul S, Nahar A, Bhagawati M, Kunwar AJ. Una rassegna sui recenti progressi della paralisi cerebrale. Medicina ossidativa e longevità cellulare. 2022;2022:2622310. Disponibile da: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9356840/
3. Kiasatdolatabadi A, Lotfibakhshaiesh N, Yazdankhah M, Ebrahimi-Barough S, Jafarabadi M, Ai A, et al. Il ruolo delle cellule staminali nel trattamento della paralisi cerebrale: una rassegna. Neurobiologia molecolare. 2017;54(7):4963-72. Disponibile da: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27520277/
4. Lv ZY, Li Y, Liu J. Progressi nella sperimentazione clinica della terapia con cellule staminali per la paralisi cerebrale. Neural regeneration research. 2021;16(7):1377-82. Disponibile da: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8284300/
5. Sharma A, Gokulchandran N, Chopra G, Kulkarni P, Lohia M, Badhe P, et al. La somministrazione di cellule mononucleari autologhe derivate dal midollo osseo in bambini con disturbi neurologici incurabili e lesioni è sicura e migliora la loro qualità di vita. Cell transplantation. 2012;21 Suppl 1:S79-90. Available from: https://journals.sagepub.com/doi/10.3727/096368912X633798
6. Eggenberger S, Boucard C, Schoeberlein A, Guzman R, Limacher A, Surbek D, et al. Trattamento con cellule staminali e paralisi cerebrale: Revisione sistemica e meta-analisi. (1948-0210 (Stampa)). Disponibile da: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6828595/
7. Vankeshwaram V, Maheshwary A, Mohite D, Omole JA, Khan S. La terapia con cellule staminali è il nuovo salvatore per i pazienti affetti da paralisi cerebrale? Una revisione. Cureus. 2020;12(9):e10214. Disponibile da: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7535865/
8. Kim TK, Park D, Ban YH, Cha Y, An ES, Choi J, et al. Miglioramento dei disturbi neurocomportamentali in un modello sperimentale di leucomalacia periventricolare neonatale grazie alle cellule progenitrici oligodendrocitarie umane. Cell transplantation. 2018;27(7):1168-77. Disponibile da: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29978719/
9. Mayoclinic. Sintomi e cause della paralisi cerebrale: Mayoclinic; 2021 [citato il 14 aprile 2023]. Disponibile da: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/cerebral-palsy/symptoms-causes/syc-20353999.
10. Mayoclinic. Diagnosi e trattamento della paralisi cerebrale: Mayoclinic; 2021 [citato il 14 aprile 2023]. Disponibile da: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/cerebral-palsy/diagnosis-treatment/drc-20354005.
11. Boruczkowski D, Pujal J-M, Zdolińska-Malinowska I. Sangue cordonale autologo nei bambini con paralisi cerebrale: Una revisione. International Journal of Molecular Sciences [Internet]. 2019; 20(10). Disponibile da: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6566649/
12. Qu J, Zhou L, Zhang H, Han D, Luo Y, Chen J, et al. Efficacia e sicurezza della terapia con cellule staminali nella paralisi cerebrale: Una revisione sistematica e una meta-analisi. Frontiere della bioingegneria e della biotecnologia. 2022;10:1006845. Disponibile da: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9794999/