Studio clinico randomizzato di fase II sull'infusione endovenosa di sangue del cordone ombelicale nei bambini con disturbo dello spettro autistico: sintesi dello studio

Punti principali e risultati:

È il più ampio studio in doppio cieco e controllato con placebo sul sangue del cordone ombelicale nell’autismo, condotto alla Duke University. Il criterio di valutazione principale è risultato negativo. I risultati che si citano di solito provengono da analisi esplorative nei bambini senza disabilità intellettiva, nelle quali l’errore di tipo I non era controllato. Il prodotto erano cellule mononucleate del sangue del cordone, non cellule staminali mesenchimali del tessuto del cordone ombelicale.

Obiettivo:

Valutare, rispetto al placebo, se una singola infusione endovenosa di sangue del cordone ombelicale autologo o allogenico sia sicura e migliori le capacità sociali e comunicative nei bambini con disturbo dello spettro autistico.

Metodi:

Lo studio era monocentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo (NCT02847182). Dei 531 bambini sottoposti a screening, 180 sono stati randomizzati.

I bambini avevano da 2 a 7 anni (media 5,47), con autismo secondo il DSM-5 confermato da ADOS-2 e ADI-R, test per la X fragile e microarray negativi, un’unità di sangue del cordone idonea e una terapia farmacologica stabile. I criteri di esclusione comprendevano comorbidità psichiatriche, sindromi genetiche note o varianti patogene del numero di copie, infezioni del sistema nervoso centrale o HIV, disturbi metabolici, mitocondriali o epilettici, immunodeficienza, citopenie autoimmuni, tumori trattati con chemioterapia, gravi deficit sensoriali, una precedente terapia cellulare e precedenti trattamenti con IVIG, antinfiammatori o immunosoppressori.

I bambini con un’unità autologa conservata hanno ricevuto le proprie cellule (n = 56). Gli altri hanno ricevuto un’unità allogenica di un donatore non imparentato, compatibile in almeno 4 loci HLA su 6 (n = 63). La randomizzazione era 2:1 rispetto al placebo (n = 61), stratificata per età, QI non verbale (NVIQ) e tipo di sangue del cordone. I bambini del gruppo placebo hanno ricevuto il sangue del cordone dopo il criterio principale a 6 mesi. La dose prevista era di almeno 2,5 × 10⁷ cellule nucleate totali per kg; la mediana effettiva è stata di 26,88 × 10⁶/kg per le unità autologhe e di 38,45 × 10⁶/kg per quelle allogeniche. Il placebo, TC199 con DMSO all’1%, aveva l’aspetto e l’odore di un’unità scongelata.

Il criterio principale era la variazione del punteggio standard di Socializzazione delle Vineland Adaptive Behavior Scales-3 (VABS-3) a 6 mesi. I criteri secondari chiave erano la Comunicazione VABS-3, l’Autism Composite del PDDBI, CGI-S e CGI-I valutate dal clinico e il vocabolario EOWPVT-4; eye-tracking ed EEG erano esplorativi. La sicurezza è stata seguita fino a 12 mesi. Solo 101 bambini, invece dei 144 previsti, superavano la soglia di QI più alta, e secondo gli autori questo ha indebolito l’analisi principale.

Risultati:

La popolazione intention-to-treat modificata comprendeva 176 bambini (119 sangue del cordone, 57 placebo); tutti i 180 sono stati analizzati per la sicurezza.

La variazione media a 6 mesi della Socializzazione VABS-3 è stata di 3,13 (DS 8,76) con il sangue del cordone e di 1,98 (DS 8,41) con il placebo, una differenza di 1,02 punti (IC 95% da −1,67 a 3,71; P = 0,458). Non c’è stata differenza per tipo di sangue del cordone (P = 0,872) e nessun criterio secondario chiave è risultato diverso; ogni valore di P corretto per FDR era pari o superiore a 0,924. Gli effetti di aspettativa sono stati ampi in entrambi i bracci. Il miglioramento alla CGI-I è stato del 50,1% con il placebo e del 54,7% con il sangue del cordone.

Nel sottogruppo post hoc con NVIQ pari o superiore a 70, i punteggi di Comunicazione VABS-3 a 6 mesi erano più alti di 5,45 punti con il sangue del cordone (IC 95% da −0,08 a 10,23). Il miglioramento alla CGI-I in questo sottogruppo è stato del 76,9% con il sangue del cordone contro il 57,1% con il placebo, odds ratio 2,36 (IC 95% da 0,80 a 6,96). Per fonte delle cellule, il miglioramento complessivo alla CGI-I è stato del 75,9% con cellule allogeniche, del 57,1% con cellule autologhe e del 57,1% con il placebo. Le unità allogeniche fornivano una dose più alta, per cui fonte e dose si confondono.

All’eye-tracking, chi aveva ricevuto il sangue del cordone aveva una probabilità più alta di guardare i giocattoli invece dell’attrice (OR 1,43; IC 95% da 1,15 a 1,78). L’attenzione sostenuta verso i giocattoli in movimento è aumentata di più con il sangue del cordone, soprattutto nei bambini senza disabilità intellettiva (0,59 secondi; IC 95% da −0,14 a 1,32), e all’EEG quel sottogruppo ha mostrato un aumento della potenza relativa alfa (P = 0,02) e beta1 (P = 0,02).

Ci sono stati 6 eventi avversi gravi, nessuno legato al prodotto: gastroenterite virale, disidratazione e aggressività nel gruppo placebo, una commozione cerebrale nel braccio autologo, e PANDAS e disidratazione nel braccio allogenico. Non si sono verificati decessi, malattia del trapianto contro l’ospite, alloimmunizzazione o infezioni legate al prodotto. In 6 mesi sono stati registrati 535 eventi non gravi (485 lievi, 45 moderati, 5 severi), con frequenze simili nei due bracci (81,5% sangue del cordone, 83,6% placebo). Reazioni all’infusione si sono verificate in 4 bambini del gruppo placebo (6,6%, tutte lievi) e in 12 bambini del gruppo sangue del cordone (10%: 5 lievi, 3 moderate, 4 severe). Sono state più frequenti con le unità allogeniche (9 su 63, 14,3%) che con quelle autologhe (3 su 56, 5,4%), e tutte e quattro le reazioni severe, con broncospasmo e/o arrossamento e gonfiore del viso, si sono verificate in bambini che avevano ricevuto cellule allogeniche. Un bambino ha sviluppato anticorpi HLA specifici contro il donatore. Un peggioramento dei comportamenti legati all’autismo è stato registrato nel 47,5% dei bambini del gruppo placebo e nel 46,2% di quelli del gruppo sangue del cordone.

Conclusioni:

Secondo gli autori, “una singola infusione di sangue del cordone non è stata associata a un miglioramento delle capacità di socializzazione né a una riduzione dei sintomi dell’autismo”, “servono ulteriori ricerche per stabilire se l’infusione di sangue del cordone sia un trattamento efficace per alcuni bambini con ASD”, e i risultati “al momento non sostengono l’uso del sangue del cordone come trattamento dell’autismo al di fuori di uno studio clinico formale o di accesso allargato nell’ambito di una IND”.

I limiti indicati dagli autori sono una risposta al placebo molto più alta del previsto, troppo pochi bambini senza disabilità intellettiva, una quota di disabilità intellettiva diversa tra chi ha ricevuto cellule autologhe (35,7%) e allogeniche (53,4%), confusa con la dose allogenica più alta, l’assenza di controllo per i confronti multipli nelle analisi esplorative e un’elevata variabilità tra i bambini.

Informazioni di contesto:

L’ipotesi era che i monociti CD14+ del sangue del cordone riducano l’infiammazione cerebrale attraverso una segnalazione paracrina. Lo studio di fase I in aperto dello stesso gruppo, su 25 bambini (NCT02176317), aveva riferito una migliore comunicazione sociale a 6 mesi, maggiore nei bambini con QI più alto. Lo studio è stato finanziato dalla Marcus Foundation; diversi autori sono titolari di brevetti correlati in attesa di concessione.