Analisi retrospettiva della sicurezza e dell'efficacia della somministrazione di cellule staminali della gelatina di Wharton nei bambini con spina bifida, sintesi dello studio

Punti principali e risultati:

È uno dei pochi studi pubblicati sul trattamento con cellule staminali somministrato dopo la nascita a bambini con spina bifida e, con 28 pazienti, è il più ampio tra questi. Bambini e adolescenti in Polonia, di età compresa tra 1 e 18 anni, hanno ricevuto infusioni endovenose di cellule staminali mesenchimali da donatore coltivate dalla gelatina di Wharton, il tessuto molle all’interno del cordone ombelicale. È la stessa fonte tissutale delle cellule staminali mesenchimali del cordone ombelicale usate in Beike, anche se dosi, vie di somministrazione e piani di trattamento sono diversi.

L’articolo riporta che 21 dei 26 bambini con dati di follow-up sono migliorati in qualche modo, più spesso nel controllo della vescica e dell’intestino e nella forza muscolare, e che gli effetti collaterali sono stati lievi e sono passati da soli. Si tratta però di un’analisi retrospettiva di trattamenti eseguiti e pagati nella pratica corrente, senza gruppo di controllo, e i risultati sono stati valutati da una sola neurologa su una scala semplice che registrava solo i miglioramenti. I 5 bambini che non sono migliorati avevano tutti interrotto dopo una sola infusione, il che rende difficile interpretare il legame tra dose e risposta. Entrambi gli autori lavorano per l’azienda che ha prodotto le cellule, e quella stessa azienda ha finanziato lo studio. I risultati sono incoraggianti ma non possono dimostrare che le cellule abbiano causato i miglioramenti.

Obiettivo:

Descrivere la sicurezza e i risultati della somministrazione di cellule staminali mesenchimali della gelatina di Wharton (WJ-MSC) in bambini con spina bifida trattati nell’ambito di una sperimentazione terapeutica medica, e cercare fattori predittivi della risposta.

Metodi:

Analisi retrospettiva delle cartelle cliniche di 28 pazienti polacchi di età compresa tra 1 e 18 anni (età mediana 4 anni) trattati tra novembre 2014 e marzo 2018. Le cellule sono state somministrate da un medico come parte di una procedura commerciale nella pratica clinica quotidiana, non in uno studio pianificato, e non c’era un gruppo di confronto. Gli autori dichiarano di non aver avuto alcuna influenza sulla selezione dei pazienti, sulla dose, sul numero di dosi, sulla via di somministrazione o sul modo in cui sono stati valutati i risultati. L’approvazione etica è stata rilasciata dall’Università di Medicina di Lublino e dall’Ordine regionale dei medici e degli odontoiatri di Lublino, e i genitori hanno dato il consenso scritto.

Le cellule erano cellule staminali mesenchimali da donatore (allogeniche), provenienti dalla gelatina di Wharton di cordoni ombelicali di neonati polacchi sani, preparate e congelate secondo le Good Manufacturing Practice nel laboratorio di Polski Bank Komórek Macierzystych S.A. (PBKM, FamiCord Group). La vitalità dopo lo scongelamento era compresa tra il 91 e il 100% (mediana 96%). La maggior parte delle cellule è stata usata al passaggio 4 o inferiore, e 7 lotti dopo il passaggio 5.

Ogni bambino ha ricevuto da 1 a 5 iniezioni endovenose in un unico ciclo, a circa due mesi di distanza. Ogni iniezione conteneva 10, 20, 30 o 40 milioni di cellule a seconda del peso corporeo, con l’obiettivo di circa 1 milione di cellule per kg. Nell’intero ciclo il totale è stato di 0,9-5,0 milioni di cellule per kg (mediana 2,6 milioni per kg). Un bambino con una risposta molto buona ha ricevuto un secondo ciclo di altre 2 iniezioni 15 mesi dopo.

La stessa neurologa, che era la sperimentatrice dello studio, ha visitato ogni bambino il giorno di ciascuna infusione. Ha valutato la qualità di vita e l’autosufficienza (la capacità di badare a sé stessi nelle attività quotidiane) su una scala a sei punti da 0 (nessun miglioramento) a 5 (miglioramento eccellente), ogni volta rispetto alla visita precedente. Ha inoltre registrato miglioramento, peggioramento o nessun cambiamento in 17 ambiti funzionali. Per 5 bambini PBKM ha raccolto le osservazioni di genitori e terapisti e le ha confrontate con le sue valutazioni. I cambiamenti nei 17 ambiti sono stati verificati con un test dei segni, che gli autori descrivono come di bassa potenza, e i possibili predittori della risposta con diversi test di correlazione e del chi quadrato.

Risultati:

I dati di follow-up erano disponibili per 26 dei 28 bambini (età 1-15 anni, mediana 4).

• Complessivamente: 21 bambini su 26 (81%) hanno mostrato un certo miglioramento dello stato di salute.
• Qualità di vita: 21 bambini (81%) hanno avuto un punteggio di qualità di vita più alto, con un guadagno mediano di 2 punti tra loro.
• Autosufficienza: 10 bambini (38%) hanno avuto un lieve aumento dell’autosufficienza, con un guadagno mediano di 1 punto. Tutti e 10 avevano ricevuto almeno 3 infusioni.
• Gruppi di risposta: 10 bambini sono migliorati sia nella qualità di vita sia nell’autosufficienza, 11 solo nella qualità di vita e 5 in nessuna delle due. Tutti e 5 i non responder avevano ricevuto una sola infusione. Degli 8 bambini senza miglioramento dopo la prima infusione, 5 non hanno proseguito il trattamento.
• Ambiti funzionali: È stato registrato un miglioramento in 12 dei 17 ambiti. Cinque hanno raggiunto la significatività al test dei segni: controllo della minzione e della defecazione (11 bambini, 42%), forza muscolare (9, 35%), funzione cognitiva (8, 31%), tono muscolare (6, 23%) e sviluppo grosso-motorio (6, 23%). La sensibilità profonda e superficiale è migliorata in 4 bambini ciascuna e la comunicazione in 5, ma questi cambiamenti non erano significativi. Non è stato registrato alcun miglioramento nella motricità fine, negli organi di senso, nella circolazione, nelle emozioni o nel coinvolgimento.
• Opinione dei genitori: Nei 5 bambini con osservazioni dei genitori, i genitori tendevano a vedere più miglioramenti rispetto alla sperimentatrice.
• Predittori della risposta: L’età, l’entità della singola dose e il peso corporeo non erano legati al miglioramento medio della qualità di vita. Il numero totale di cellule per kg nel ciclo era invece legato a esso (correlazione 0,54, p = 0,005, che spiega circa il 23% della variabilità). I bambini che avevano ricevuto almeno 2,6 milioni di cellule per kg hanno avuto aumenti maggiori della qualità di vita. I risultati sulla prima infusione erano contrastanti: una buona risposta precoce era legata a una migliore risposta complessiva, ma escludendo la prima visita i bambini senza risposta precoce non andavano peggio in seguito.
• Sicurezza: La sperimentatrice non ha osservato reazioni durante le infusioni o poco dopo. Nei giorni successivi i genitori hanno riferito disturbi in 3 bambini: sensibilità emotiva (3), temperatura elevata (2) e singole segnalazioni di mal di testa, nausea, vomito, dolori muscolari, sonnolenza, riduzione dell’appetito, temperatura bassa, pressione alta e infezioni. Il legame con le cellule non era chiaro. Tutti sono stati lievi e temporanei, sono passati senza trattamento e non erano correlati alla dose.

Conclusioni:

Nell’abstract gli autori affermano che la somministrazione di WJ-MSC è sicura ed efficace e migliora la funzione motoria, il controllo della vescica e dell’intestino, la funzione cognitiva e la qualità di vita nei bambini con spina bifida. La sezione delle conclusioni è più prudente: dice che le WJ-MSC per via endovenosa “sembrano” sicure ed efficaci “almeno in alcuni bambini”, che la risposta varia e che servono ampi studi randomizzati con scale adeguate. Suggeriscono un minimo di 2,6 milioni di cellule per kg per ciclo prima di giudicarne l’effetto.

Gli autori stessi elencano molti limiti: nessun gruppo di controllo, disegno retrospettivo, calendario delle visite irregolare, altre terapie somministrate nello stesso periodo (fisioterapia, terapie educative e con animali), nessun follow-up a lungo termine, dosi approssimative e uso di una scala semplice al posto di strumenti standard come GMFM o PedsQL. Inoltre la scala di valutazione poteva registrare solo miglioramenti, l’unica valutatrice sapeva che ogni bambino era in trattamento e le valutazioni esterne sono state raccolte solo per 5 bambini. Il risultato sulla dose è difficile da separare dal numero di infusioni, perché ogni infusione aggiungeva circa 1 milione di cellule per kg e le famiglie i cui figli non miglioravano presto tendevano a interrompere. Gli autori stessi indicano questa come spiegazione alternativa. Gli effetti collaterali sono stati registrati tramite i genitori solo per pochi bambini, quindi eventi lievi negli altri potrebbero essere sfuggiti. I bambini piccoli migliorano anche con la crescita e con le cure in corso, quindi un certo cambiamento sarebbe prevedibile anche senza alcun trattamento cellulare.

Informazioni di contesto:

Lo studio è stato finanziato da Polski Bank Komórek Macierzystych S.A. (FamiCord Group), Varsavia, una banca privata di sangue e tessuto del cordone ombelicale, ed entrambi gli autori sono dipendenti del suo Dipartimento medico. Le cellule sono state prodotte nel laboratorio dell’azienda e il tessuto del cordone è stato raccolto nell’ambito dei suoi servizi commerciali. Le infusioni sono state pagate dai genitori, da una fondazione o da un’associazione, e il costo aumentava con la dose. La selezione dei pazienti, la supervisione durante il trattamento e le visite di follow-up sono attribuite a una neurologa pediatrica dell’Università di Medicina di Lublino.

Gli autori descrivono il trattamento come una sperimentazione terapeutica medica. Secondo la legge polacca questa permette a un medico di usare un trattamento nuovo o solo in parte sperimentato per un singolo paziente, quando i metodi standard non hanno funzionato abbastanza bene, al di fuori di uno studio clinico formale.

Uno studio successivo condotto in Vietnam (Nguyen e colleghi, 2023), in cui 11 bambini hanno ricevuto le proprie cellule mononucleate del midollo osseo nel liquido spinale, cita questo studio come prova precedente che la terapia cellulare nella spina bifida è sicura e può aiutare la funzione motoria, vescicale e intestinale. Nessuno dei due studi era controllato.