Terapie cellulari per la neuropatia ottica traumatica: progressi recenti, sfide e prospettive

Punti principali e risultati:

Questa revisione narrativa di Shanghai riguarda gli approcci cellulari sperimentati per la neuropatia ottica traumatica (TON), il danno al nervo ottico che segue un colpo alla testa o al viso. Si basa su 189 articoli. Quasi tutte le prove sono precliniche e provengono da esperimenti su ratti e topi, di solito dopo uno schiacciamento deliberato del nervo ottico. Esistono solo due piccoli studi di fase I sull’uomo.

Le parti più rilevanti per le famiglie sono i due studi sull’uomo (uno ha usato MSC del cordone ombelicale e non ha rilevato alcuna differenza della vista rispetto al solo intervento chirurgico), i risultati sugli animali per le MSC del cordone ombelicale, della gelatina di Wharton e della placenta, e l’elenco di ciò che resta sconosciuto. Va segnalata una discrepanza. L’abstract afferma che i due studi hanno “confermato la sicurezza e i potenziali benefici” con “miglioramenti riferiti dell’acuità visiva”. Nel corpo dell’articolo, solo uno dei due ha riferito una vista migliore, in quattro pazienti senza gruppo di controllo.

Obiettivo:

Passare in rassegna i meccanismi e i modelli animali della TON, riassumere il lavoro sperimentale e clinico sulle terapie cellulari ed esporre gli ostacoli all’uso clinico.

Metodi:

Un autore ha cercato su PubMed e Web of Science, tra maggio 2024 e gennaio 2025, articoli in lingua inglese dal 2000 al 2025. Per gli studi sono stati consultati ClinicalTrials.gov e il registro cinese ChiCTR (accesso il 21 gennaio 2025). La sezione sulla terapia cellulare si basa su 11 articoli sulla sostituzione delle cellule gangliari, 13 sulle MSC, 5 sulle cellule staminali/progenitrici neurali e 11 sui prodotti derivati dalle cellule. Non c’è stata alcuna valutazione formale della qualità né un’analisi aggregata.

Risultati:

La TON compare dallo 0,5 al 5% dei traumi cranici chiusi ed è monolaterale in più del 96% dei casi. Il segmento del nervo all’interno del canale osseo ottico è la sede della lesione nel 71,4%. All’OCT lo strato delle cellule gangliari comincia ad assottigliarsi entro 2 settimane e l’assottigliamento si stabilizza a circa 20 settimane, periodo che gli autori ritengono adatto per somministrare il trattamento. Non esiste un trattamento standard concordato. Steroidi, chirurgia di decompressione e semplice osservazione hanno tutti risultati contrastanti.

Sostituzione delle cellule gangliari (studi sugli animali): Cellule simili alle cellule gangliari possono essere ottenute da cellule staminali embrionali o pluripotenti indotte in un tempo da 7 a 60 giorni. Iniettate negli occhi di roditori (da 10.000 a 500.000 cellule), sono sopravvissute da 3 settimane a 5 mesi e alcune si sono insediate nello strato delle cellule gangliari. La sopravvivenza è stata inferiore negli occhi con nervo schiacciato rispetto a quelli sani, e nessuno studio ha dimostrato una riconnessione con il cervello. I rischi indicati sono i tumori da cellule staminali residue e il rigetto immunitario.

Cellule staminali mesenchimali (studi sugli animali): Sono tabulati dodici studi, con MSC da midollo osseo, tessuto adiposo, legamento parodontale, placenta, sangue del cordone ombelicale e gelatina di Wharton.

• Le vie di somministrazione e le dosi per occhio sono state: intravitreale da 20.000 a 500.000 cellule, sottotenoniana (accanto all’occhio) da 1 a 2 milioni e peribulbare 10 milioni. L’unico studio per via endovenosa ha usato 1 milione di MSC derivate dalla placenta e ha riferito una migliore sopravvivenza degli assoni a 28 giorni.
• Il risultato costante è la protezione, osservata come maggiore sopravvivenza delle cellule gangliari e maggiore ricrescita degli assoni, per un periodo da 14 a 240 giorni. L’effetto più lungo (240 giorni) è seguito alla dose intravitreale più alta di MSC di midollo osseo di ratto. In quello studio gli assoni rigenerati hanno raggiunto il cervello, ma il comportamento visivo degli animali non è migliorato.
• Le MSC della gelatina di Wharton hanno dato una sopravvivenza a lungo termine delle cellule gangliari e un recupero parziale della funzione sinaptica a 120 giorni. Uno studio, tuttavia, ha rilevato che hanno richiamato molte cellule immunitarie attivate, che hanno disturbato la struttura a strati della retina, in apparenza in modo temporaneo.
• Le MSC del sangue del cordone ombelicale coltivate come strato piatto hanno migliorato i potenziali evocati visivi da lampo. Le stesse cellule coltivate come sferoidi no. Il precondizionamento in ipossia ha reso più efficaci le MSC derivate dalla placenta.
• La maggior parte delle cellule iniettate resta nel vitreo per un periodo da 2 a 18 settimane e poche entrano nella retina. Le MSC non hanno avuto bisogno di trasformarsi in cellule nervose per avere un effetto, che viene attribuito a fattori secreti (BDNF, CNTF, VEGF) e alla riduzione dell’infiammazione.

Cinque studi hanno usato cellule staminali/progenitrici neurali negli animali. Somministrate per via endovenosa, cellule derivate da cellule staminali embrionali umane hanno circa raddoppiato la sopravvivenza delle cellule gangliari, ma non hanno migliorato un test del comportamento visivo.

Vescicole extracellulari (studi sugli animali): Sono stati trovati undici studi, con osservazione da 10 a 60 giorni. Le vescicole di MSC del cordone ombelicale, del midollo osseo e della placenta, di cellule di Schwann e di altre fonti hanno migliorato la sopravvivenza delle cellule gangliari. Due studi sulle vescicole di MSC del cordone ombelicale non concordano. Nel primo, tre dosi di 1 × 10⁹ particelle hanno protetto le cellule ma non hanno fatto ricrescere gli assoni. Nell’altro, una dose singola di 3 × 10⁹ ha migliorato la sopravvivenza, la ricrescita degli assoni, lo spessore dello strato delle fibre nervose e il PERG (elettroretinogramma da pattern) a 21 giorni. Le vescicole non possono dividersi e provocano poca risposta immunitaria, ma vengono eliminate rapidamente dal vitreo e una dose più alta non è sempre migliore. La dose, i tempi e la fonte corretti sono tutti sconosciuti.

I due studi sull’uomo:

• Cina, ChiCTR-TRC-14005093 (Li e colleghi, 2021): studio di fase I, in aperto, su 20 pazienti, condotto da settembre 2014 a luglio 2016. Dieci hanno ricevuto MSC del cordone ombelicale su una spugna di gelatina posta direttamente sul nervo leso durante l’intervento di decompressione del canale ottico, gli altri hanno avuto solo l’intervento. In 6 mesi non ci sono state complicanze sistemiche né oculari e nessun evento avverso collegato al trapianto. Il recupero è continuato per circa 1 mese nel gruppo MSC contro circa 1 settimana nei controlli, ma non c’è stata alcuna differenza significativa nel miglioramento della vista tra i gruppi. La revisione indica come possibili motivi il campione ridotto e la vista iniziale molto scarsa.
• Corea del Sud, NCT05147701 (Sung e colleghi, 2020): studio di fase I, in aperto. Sono stati arruolati cinque pazienti e uno si è ritirato per un danno concomitante alla fovea. Quattro hanno ricevuto MSC derivate dalla placenta con iniezione sottotenoniana. In 12 mesi non ci sono state crescite cellulari anomale, tumori, infiammazioni gravi o altri eventi seri, e l’acuità visiva è migliorata in tutti e quattro. Non c’era un gruppo di controllo.

Conclusioni:

Gli autori considerano la terapia cellulare per la TON promettente e non ancora pronta per l’uso clinico. Chiedono un’osservazione più lunga (la maggior parte degli studi sugli animali si ferma a circa 30 giorni), sperimentazione sui primati prima che sull’uomo, e dosi e vie di somministrazione standardizzate. Gli assoni ricresciuti negli animali sono per lo più privi di mielina, il che limita la funzione. Affermano che la terapia cellulare “non può eliminare i rischi di infiammazione dopo la somministrazione delle cellule” e che resta aperta la questione della necessità di immunosoppressione.

I limiti che elencano sono la restrizione agli articoli in lingua inglese, l’attenzione al periodo dal 2018 a gennaio 2025 e una base di prove scarsa per le cellule progenitrici neurali.

Informazioni di contesto:

Il modello di schiacciamento ha limiti come guida per la pratica clinica. Nel modello standard sui roditori circa il 70% delle cellule gangliari degenera tra il giorno 3 e il giorno 8, con circa il 20% che sopravvive al giorno 14 e il 10% al giorno 28. La maggior parte degli studi tratta subito dopo la lesione, mentre un paziente può cercare un trattamento mesi o anni dopo il trauma. La revisione non fornisce alcuna prova di beneficio nell’atrofia ottica traumatica di lunga data.

La revisione cita come vie usate nella ricerca sulla TON la somministrazione intravitreale, sottotenoniana, endovenosa e peribulbare, e descrive l’iniezione sottotenoniana come meno invasiva e più sicura per trattamenti ripetuti rispetto all’iniezione intravitreale. La somministrazione intratecale non è stata testata in nessuno degli studi sulla TON da essa considerati.