Terapia cellulare per la distrofia muscolare di Duchenne: promesse, sfide e controversie

Punti principali e risultati:

Questa revisione narrativa è stata scritta da due ricercatori di laboratorio della Jagiellonian University di Cracovia, che dichiarano di non avere interessi finanziari. Non è stata condotta come revisione sistematica e non contiene nuovi dati su pazienti con distrofia muscolare di Duchenne (DMD). La includiamo perché è la valutazione recente più critica del settore. Gli autori sono scettici nei confronti delle cellule stromali mesenchimali (MSC), comprese le cellule del cordone ombelicale che cliniche come la nostra utilizzano, e le famiglie che valutano un trattamento devono poter leggere questa argomentazione per intero.

La posizione degli autori è che la terapia cellulare per la DMD non sia un trattamento consolidato. Gli approcci con una solida logica biologica (cellule satelliti, mesoangioblasti, cellule muscolari ottenute da cellule staminali pluripotenti) hanno finora fallito nella somministrazione e nell’attecchimento, e diversi approcci già offerti ai pazienti mancano, a loro avviso, di qualsiasi logica solida.

Obiettivo:

Riassumere i progressi recenti delle terapie cellulari per la DMD, individuare gli ostacoli ed esaminare in modo critico gli approcci che gli autori ritengono discutibili.

Metodi:

L’articolo è una revisione narrativa di circa 200 riferimenti bibliografici. Non vengono descritti né una strategia di ricerca, né criteri di inclusione, né una classificazione della qualità, quindi la selezione e la ponderazione delle prove riflettono il giudizio degli autori. Tratta il modo in cui la DMD danneggia le cellule staminali proprie del muscolo, i trattamenti farmacologici e genetici attuali, ogni famiglia di terapie cellulari, la terapia cellulare per il cuore e le altre distrofie muscolari.

Risultati:

Gli autori descrivono cinque ostacoli. Partono dal presupposto che solo le cellule in grado di diventare muscolo scheletrico possano dare un beneficio significativo. Ogni terapia di questo tipo deve:

• produrre un numero sufficiente di cellule progenitrici muscolari indifferenziate per ripopolare una massa molto grande di tessuto
• evitare il rigetto se si usano cellule di donatore, il che di norma richiede immunosoppressione
• ripristinare prima la distrofina se si usano le cellule del paziente stesso
• evitare una reazione immunitaria contro la distrofina stessa
• attecchire a lungo termine in molti muscoli, il che in pratica richiede la somministrazione attraverso il flusso sanguigno

Mioblasti e cellule satelliti: I primi studi di trasferimento di mioblasti sono stati nel complesso negativi. Anche con più di 100 milioni di cellule e iniezioni multiple, le cellule non sono attecchite a causa del rigetto immunitario, della scarsa migrazione dal sito di iniezione e del loro stato già differenziato. Somministrate per via endovenosa, queste cellule restano intrappolate nei polmoni. In uno studio sul macaco con somministrazione intra-arteriosa solo circa il 3,2% delle cellule iniettate è stato trovato nel muscolo. Gli autori concludono che la somministrazione di mioblasti attraverso il flusso sanguigno non è giustificata dalle prove.

I mesoangioblasti sono cellule associate ai vasi che sembravano promettenti in topi e cani distrofici. Nell’unico studio clinico, cinque pazienti con DMD hanno ricevuto quattro infusioni intra-arteriose di cellule HLA-compatibili da fratelli sani, a intervalli di 2 mesi, con immunosoppressione a base di tacrolimus. Le biopsie muscolari due mesi dopo l’ultima infusione hanno mostrato solo bassi livelli di DNA del donatore in 4 pazienti su 5 e distrofina in uno.

Le cellule muscolari ottenute da cellule staminali pluripotenti sono, secondo gli autori, la via più credibile perché le cellule possono essere definite con precisione. Una tabella elenca 17 esperimenti sugli animali che mostrano attecchimento e, in alcuni, un miglioramento funzionale. Ci sono delle riserve. I risultati dipendevano di solito dal danneggiare prima il muscolo con cardiotossina o irradiazione, cosa che non si potrebbe fare nei pazienti. Cellule non selezionate hanno formato teratomi in uno studio, e la somministrazione sistemica resta inefficiente.

Cellule “staminali” mesenchimali: Gli autori sostengono che:

• Le MSC del midollo osseo possono formare grasso, cartilagine e osso, ma le affermazioni secondo cui formano muscolo scheletrico o cardiaco sono state contestate e spesso attribuite a difetti degli esperimenti.
• In un rigoroso studio di trapianto del gruppo di Bianco, cellule stromali CD146-positive di muscolo umano hanno formato mioblasti, mentre cellule equivalenti di midollo osseo, periostio e sangue del cordone ombelicale no.
• I resoconti di beneficio delle MSC derivate dal tessuto adiposo in topi mdx e cani distrofici non sono stati ripetuti da altri.
• Sulle cellule della gelatina di Wharton, citando un’altra revisione, affermano che i risultati pubblicati indicano che queste cellule sono inefficaci nella DMD.
• Obiettano che tali cellule vengono vendute commercialmente per molte patologie senza regolamentazione né prove.

La sezione sulle MSC della revisione non discute l’argomento alternativo, cioè che queste cellule potrebbero aiutare tramite segnali antinfiammatori e anti-cicatrizzazione senza trasformarsi in muscolo. Non analizza nemmeno i singoli studi clinici sulle MSC nella DMD. Il suo giudizio si basa sul requisito che una cellula utile debba formare muscolo.

Cellule chimeriche (DT-DEC01): Gli autori considerano questo approccio ancora meno giustificato delle MSC. Dicono che il lavoro sugli animali ha usato modelli che non possono rigettare le cellule, non ha mai mostrato le cellule che entrano in circolo dall’osso e ignora le prove che i mioblasti non lasciano i vasi sanguigni per entrare nel muscolo. I resoconti pubblicati sui pazienti sono in aperto e non randomizzati, perciò a loro avviso i risultati non possono contare come prova di un effetto del trattamento. Citano un avvertimento pubblico dell’organizzazione di pazienti World Duchenne e sostengono che alimentare false speranze può fare più danno che non offrire alcun trattamento.

Il cuore e le cellule derivate da cardiosfere: Gli autori riassumono HOPE-Duchenne (25 pazienti, somministrazione intracoronarica) e HOPE-2, e sollevano tre preoccupazioni. Sono le reazioni di ipersensibilità che hanno imposto di rendere obbligatorio il pretrattamento, il meccanismo degli esosomi, che considerano non dimostrato, e il rifiuto della FDA di approvare il prodotto nel luglio 2025.

Nelle altre distrofie muscolari, il lavoro sulle distrofie dei cingoli e sulla FSHD è quasi interamente preclinico. Uno studio di fase I/IIa (bASKet, NCT05588401) sta testando cellule satelliti autologhe con correzione genica in sei pazienti con distrofia dei cingoli. L’eccezione è la distrofia muscolare oculofaringea. In 12 pazienti a cui sono stati iniettati nei muscoli della gola mioblasti sani propri, non ci sono stati effetti avversi in 2 anni e la deglutizione è migliorata in 10.

Conclusioni:

Gli autori concludono che, a differenza del trapianto di midollo osseo, in cui le cellule malate vengono prima eliminate, le cellule somministrate nella DMD entrano in un ambiente ostile di infiammazione cronica, cicatrizzazione e continua morte muscolare, e che il volume di tessuto da trattare è enorme. Suggeriscono che combinare la terapia cellulare con un trattamento antinfiammatorio e anti-cicatrizzazione sia un passo successivo razionale.

La revisione non elenca limiti propri. I principali sono l’assenza di un metodo sistematico e una trattazione breve delle MSC che si appoggia ad altre revisioni.

Informazioni di contesto:

Due punti della revisione richiedono un aggiornamento o una correzione.

• La revisione è stata pubblicata nell’ottobre 2025, prima che HOPE-3 riferisse i risultati. Quello studio controllato con placebo su 106 pazienti con deramiocel ha raggiunto il criterio di valutazione principale per la funzione del braccio nel luglio 2026, anche se il criterio cardiaco chiave non ha raggiunto la significatività. La preoccupazione della revisione sull’ipersensibilità si è rivelata fondata (41,5% dei partecipanti trattati contro il 15,4% con placebo).
• La descrizione di HOPE-2 nella revisione non corrisponde all’articolo originale di The Lancet. Afferma che sei dei dodici pazienti con placebo sono stati esclusi per fallimento dello screening. Nell’articolo di The Lancet, sei ragazzi non hanno superato lo screening prima della randomizzazione e 12 sono poi stati randomizzati al placebo. La revisione definisce eventi avversi gravi le reazioni di ipersensibilità in tre pazienti, mentre HOPE-2 ha riportato una reazione grave tra i tre.

Una terapia cellulare per la DMD va giudicata sulla base di prove controllate che modifichi il decorso della malattia, e nessun prodotto a base di MSC lo ha ancora dimostrato nella DMD. Le famiglie possono ragionevolmente chiedere a qualsiasi fornitore che cosa ci si aspetta che facciano le cellule, dato che non esistono buone prove che le MSC diventino muscolo o forniscano distrofina.