Evidenze cliniche sulle cellule stromali mesenchimali per la paralisi cerebrale: scoping review con meta-analisi dell'efficacia sugli esiti grosso-motori, sintesi dello studio

Punti principali e risultati:

Questa revisione raccoglie quanto è pubblicamente noto sul trattamento della paralisi cerebrale con cellule stromali mesenchimali (MSC), basandosi su pubblicazioni, studi registrati e programmi di accesso compassionevole dichiarati. È rilevante per le famiglie perché è emerso che le MSC del tessuto del cordone ombelicale, somministrate per via intratecale o endovenosa e di solito più di una volta, sono il modo più diffuso in cui questo trattamento viene erogato nel mondo.

I risultati principali sono favorevoli. In sei studi controllati le MSC hanno migliorato la funzione grosso-motoria con un effetto di grande entità, e non sono stati riferiti eventi avversi gravi. Gli autori, guidati dal Cerebral Palsy Alliance Research Institute di Sydney, espongono anche i punti deboli. Gli studi divergono molto tra loro, e due dei cinque studi valutati presentavano un alto rischio di bias. Non è stato pubblicato alcuno studio di fase 3, e quasi un terzo dei pazienti trattati ha ricevuto le cellule al di fuori di uno studio.

Obiettivo:

Descrivere chi è stato trattato con MSC per la paralisi cerebrale, con quali cellule, quale via e quale dose e in che tipo di studio, e stimare l’effetto sulla funzione grosso-motoria con una meta-analisi degli studi controllati.

Metodi:

Gli autori hanno condotto una scoping review secondo le linee guida PRISMA-ScR, con un protocollo pubblicato. MEDLINE, Cochrane Central ed Embase sono stati consultati il 20 maggio 2024, dodici registri di studi clinici e la letteratura grigia fino al 13 febbraio 2025.

La revisione ha incluso qualsiasi pubblicazione clinica o studio registrato, di qualsiasi fase e lingua, che avesse somministrato MSC di qualsiasi origine per trattare la paralisi cerebrale. Erano ammessi anche abstract di congressi e programmi registrati di accesso compassionevole. Sono stati esclusi i prodotti del secretoma come le vescicole extracellulari, i prodotti cellulari misti e le cellule del sangue del cordone o del midollo osseo non espanse né arricchite in MSC.

Per la meta-analisi, gli studi controllati che riportavano una qualsiasi versione della Gross Motor Function Measure (GMFM) sono stati aggregati in RevMan 5.4 con un modello a effetti casuali e differenze medie standardizzate (SMD). Il rischio di bias è stato valutato in modo indipendente da due autori con lo strumento Cochrane RoB 2.

Risultati:

In totale sono state incluse 30 pubblicazioni e 10 studi registrati, per 1.292 persone con paralisi cerebrale di età compresa tra 6 mesi e 45 anni. Si trattava di 16 casi clinici o serie di casi, 8 studi di fase 1, 12 studi di fase 2, 2 studi di fase 3 (entrambi registrati come conclusi, nessuno dei due pubblicato) e 1 programma di accesso compassionevole.

• Il 31% di tutti i partecipanti (401 persone) è stato trattato con accesso compassionevole o allargato, la quota singola più ampia. Gli studi di fase 2 rappresentavano il 27%.
• La maggior parte delle cellule era allogenica, e l’origine più frequente era il tessuto del cordone ombelicale (75% secondo l’abstract). Per il 21,9% dei partecipanti l’origine delle cellule non era indicata.
• Le vie più comuni erano quella intratecale (40%) e quella endovenosa (38%), seguite dalla combinazione delle due. In tutto sono state usate undici vie o combinazioni, compresa l’iniezione nel cervello o nei suoi ventricoli in circa il 5% dei partecipanti.
• Il 72% dei partecipanti ha ricevuto due o più dosi, da 2 a 32 somministrazioni. Il 69% ha ricevuto una dose fissa indipendente dal peso corporeo, dieci studi non fornivano informazioni sul dosaggio e uno studio ha somministrato fino a 750 milioni di cellule in 8 trattamenti per 4 vie. Gravità e tipo di paralisi cerebrale spesso non erano riportati.

Effetto sulla funzione grosso-motoria: sono stati considerati otto studi controllati, sei dei quali con dati utilizzabili. Rispetto ai controlli:

• 1 mese: nessun effetto (SMD 0,00, IC 95% da -0,65 a 0,66, p = 1,00; solo due studi)
• 3 mesi: SMD 1,05 (da 0,19 a 1,92, p = 0,02)
• 6 mesi: SMD 0,97 (da 0,30 a 1,64, p = 0,005)
• 12 mesi: SMD 0,99 (da 0,30 a 1,67, p = 0,005)

Secondo la convenzione di Cohen si tratta di effetti di grande entità. L’eterogeneità è stata ovunque notevole (I² dal 64% al 90%), il che significa che i singoli studi hanno prodotto risultati piuttosto diversi.

Sottogruppi: a 12 mesi non c’era una differenza significativa tra una dose e più dosi (p = 0,38), né tra somministrazione intratecale ed endovenosa (p = 0,47). A 3 mesi non c’era una differenza significativa tra MSC del midollo osseo e MSC del tessuto del cordone (p = 0,33). Raggruppando gli studi in questo modo l’eterogeneità residua scompariva, per cui gli autori considerano schema, via e origine come ragioni plausibili del disaccordo tra gli studi, senza poter dire quale opzione sia migliore. Lo studio con l’effetto maggiore era anche quello con il maggior numero di dosi (otto). I dati erano troppo pochi per esaminare età, gravità o dose di cellule.

Rischio di bias: dei cinque studi valutati, uno sollevava alcune perplessità e due presentavano un alto rischio (segnalazione selettiva in uno, deviazioni dall’intervento previsto nell’altro).

Sicurezza: in nessuno degli studi che riportavano dati di sicurezza sono stati riferiti eventi avversi gravi. Tuttavia, 7 delle 30 pubblicazioni non contenevano alcuna informazione su sicurezza o effetti collaterali.

• Dopo MSC per via endovenosa: febbre, diarrea, vomito e affanno, per lo più reazioni all’infusione lievi e di breve durata.
• Dopo MSC per via intratecale: febbre, irritabilità, mal di testa, dolore lombare, vomito, nausea e meningismo, compatibili con variazioni della pressione del liquido cerebrospinale.
• Tutti gli eventi erano trattabili e si sono risolti nel giro di pochi giorni. Nell’unico studio che li ha cercati, due partecipanti hanno sviluppato anticorpi anti-HLA di classe I specifici contro il donatore, senza sintomi.

Conclusioni:

Le MSC sembrano sicure e migliorano i punteggi GMFM con un ampio effetto aggregato, ma la varietà di prodotti, dosi, vie e schemi rende difficile combinare i dati. Gli autori chiedono studi di confronto diretto, studi di fase avanzata con potenza adeguata ed esiti comuni, e la condivisione dei dati dei singoli bambini, così che una meta-analisi su dati dei singoli partecipanti, come quella condotta per il sangue del cordone, possa individuare la migliore origine, via, dose e i pazienti che rispondono.

Come limiti, gli autori indicano che le voci dei registri, i casi clinici e i dati di accesso compassionevole sono evidenze di qualità inferiore, e che i dati mancanti erano molto diffusi. Il follow-up raramente superava i 12-24 mesi, per cui non esistono risultati a lungo termine. È una lacuna rilevante in particolare per i bambini piccoli che non hanno ancora raggiunto il loro potenziale motorio. La funzione grosso-motoria è stata l’unico esito aggregato.

Informazioni di contesto:

Si ritiene che le MSC agiscano tramite segnali antinfiammatori e immunomodulanti. Non si ritiene che si trasformino in cellule cerebrali. Le cellule somministrate in vena non attraversano la barriera emato-encefalica in numero significativo. Restano intrappolate nei polmoni e vengono eliminate rapidamente dai macrofagi, e studi di laboratorio suggeriscono che questa eliminazione sia necessaria per il loro effetto.

Riguardo al confronto con il sangue del cordone, uno studio di fase 2 precedente (Sun e colleghi, 2022) ha suggerito che il sangue del cordone possa produrre un effetto maggiore e più precoce delle MSC del tessuto del cordone, anche se non aveva la potenza per confrontarli. Gli autori sostengono che il loro risultato aggregato mantiene le MSC in gioco, e aggiungono che le MSC non richiedono compatibilità con il donatore e permettono dosi ripetute.

Gli autori trovano sorprendente che il trattamento sia passato all’accesso compassionevole quando nessun prodotto o schema di MSC è arrivato alla fase 3, e lo attribuiscono in parte alla mancanza di interesse commerciale. Scrivono che le persone con paralisi cerebrale non dovrebbero dipendere a lungo termine dall’accesso compassionevole. A loro avviso la priorità è una ricerca che stabilisca un profilo completo di sicurezza ed efficacia.