Trattamento con sangue del cordone ombelicale nei bambini con paralisi cerebrale: meta-analisi su dati dei singoli partecipanti, sintesi dello studio

Punti principali e risultati:

Ad oggi questo articolo è l’analisi aggregata più rigorosa del trattamento della paralisi cerebrale con sangue del cordone ombelicale (UCB). Invece di combinare le medie pubblicate in ciascun articolo, gli autori hanno ottenuto dai gruppi degli studi originali negli Stati Uniti, in Corea del Sud, in Iran e in Australia i dati grezzi bambino per bambino e li hanno rianalizzati in un unico modello. Con dati a questo livello hanno potuto esaminare l’influenza della dose di cellule e dell’età e individuare quali bambini rispondono, domande a cui nessuno studio singolo aveva potuto rispondere.

Il sangue del cordone ha migliorato la funzione grosso-motoria più del trattamento di controllo, di circa 1,4 punti sulla GMFM-66 a 6 e 12 mesi. L’effetto è modesto. Si è concentrato nei bambini più piccoli con paralisi cerebrale più lieve che avevano ricevuto dosi di cellule più alte. Nei bambini ai livelli GMFCS IV e V non è stato rilevato un effetto significativo a nessuna dose.

Obiettivo:

Determinare l’effetto dell’UCB sulla funzione grosso-motoria (GMFM-66) a 1, 3, 6 e 12 mesi, se la dose di cellule modifica tale effetto, quali bambini rispondono e quanto è sicuro l’UCB rispetto ai controlli.

Metodi:

Gli autori hanno condotto una revisione sistematica e una meta-analisi a uno stadio su dati dei singoli partecipanti, registrata in anticipo (PROSPERO CRD42021259527). Le banche dati e ClinicalTrials.gov sono state consultate il 9 maggio 2024.

Era ammesso qualsiasi studio clinico in lingua inglese, controllato o meno, che avesse somministrato UCB autologo o allogenico per qualsiasi via a persone con paralisi cerebrale di qualsiasi età e raccolto i punteggi GMFM-66 al basale e al follow-up. Era ammessa l’eritropoietina (EPO) concomitante.

Dei 13 studi ammissibili, i dati grezzi sono pervenuti da 11 (7 studi controllati e 4 studi a braccio singolo, uno non pubblicato), per un totale di 498 record di 447 bambini. I gruppi di due piccoli studi a braccio singolo (26 bambini) non hanno risposto.

L’analisi principale ha confrontato 170 bambini trattati solo con UCB con 171 controlli. I bambini che avevano ricevuto EPO sono stati analizzati separatamente, e ogni bambino che aveva ricevuto più di una dose di UCB è stato escluso. I modelli sono stati corretti per il GMFM-66 al basale e per le differenze tra gli studi.

L’età media era di 54,6 mesi (da 8 mesi a 18,9 anni). I maschi erano il 60% dei bambini. La paralisi cerebrale era spastica nel 90% e bilaterale nell’85% dei casi, e il 52% dei bambini era al livello GMFCS IV o V.

Trattamento: l’84% del sangue del cordone era allogenico, e l’86% di questo proveniva da un donatore non consanguineo. Solo il 26% dei riceventi di cellule allogeniche non presentava alcuna incompatibilità HLA. Tutti gli studi tranne uno hanno usato l’infusione endovenosa. L’eccezione era uno studio iraniano su 72 bambini che ha somministrato per via intratecale 5 × 10⁶ cellule mononucleate per kg. La dose endovenosa media era di circa 56 × 10⁶ cellule nucleate totali (TNC) per kg, da 9,7 a 210,3 × 10⁶ dopo imputazione dei conteggi mancanti. L’analisi della dose ha riguardato solo i riceventi per via endovenosa.

Dei 7 studi randomizzati, 4 sono stati valutati a basso rischio di bias, 1 con alcune perplessità e 2 ad alto rischio. Non sono stati trovati segni di bias di pubblicazione.

Risultati:

Rispetto ai controlli, il GMFM-66 dopo UCB era più alto di:

• 1,36 punti a 6 mesi (IC 95% da 0,41 a 2,32, p = 0,005)
• 1,42 punti a 12 mesi (IC 95% da 0,31 a 2,52, p = 0,012)
• Nessuna differenza significativa a 1 mese (p = 0,97) o a 3 mesi (p = 0,26)

I risultati erano simili aggiungendo i bambini trattati con EPO (1,18 e 1,23 punti), escludendo gli studi a braccio singolo ed escludendo lo studio non pubblicato. Gli autori considerano il ritardo coerente con un trattamento che agisce attenuando l’infiammazione e sostenendo la riparazione, che la terapia deve poi tradurre in abilità.

Dose: l’effetto aumentava con il numero di cellule infuse, in modo significativo a 3 mesi (p inferiore a 0,001) e a 12 mesi (p = 0,047). A 3, 6 e 12 mesi l’effetto medio era vicino o inferiore a zero per dosi al di sotto di circa 50 × 10⁶ TNC per kg.

Gravità: l’effetto era significativamente maggiore ai livelli GMFCS da I a III che ai livelli da IV a V, a 3 mesi (p = 0,003), 6 mesi (p = 0,047) e 12 mesi (p inferiore a 0,001), e questo restava valido dopo la correzione per l’età. Nel gruppo più lieve le dosi più alte hanno prodotto progressi maggiori. Nel gruppo GMFCS da IV a V non è stato rilevato un effetto significativo a nessuna dose.

Dopo la correzione per la gravità, i bambini più piccoli hanno risposto meglio a 6 mesi (p = 0,035) e a 12 mesi (p = 0,024). Gli autori riassumono che i bambini che rispondono meglio sono quelli sotto i 5 anni circa. La risposta non differiva per causa o tipo di paralisi cerebrale, e un apparente vantaggio per i bambini nati vicino al termine scompariva dopo la correzione per la gravità.

Il sangue del cordone allogenico da donatore non consanguineo sembrava dare risultati migliori di quello autologo, ma i riceventi di cellule allogeniche avevano ricevuto più del doppio della dose (media 71,3 contro 31,1 × 10⁶ TNC per kg). Dopo la correzione per la dose la differenza non era più significativa. Anche l’incompatibilità HLA non ha fatto una differenza significativa, sebbene gli intervalli di confidenza fossero ampi.

Sicurezza: nell’insieme dei 13 studi si sono verificati 924 eventi avversi e 87 eventi avversi gravi. Gli eventi gravi si sono verificati con una frequenza simile con UCB (52 eventi su 324 partecipanti, 16,0%) e senza (35 su 272, 12,9%). Solo un evento grave è stato giudicato sicuramente legato all’UCB. Si è trattato di una reazione trattabile al crioprotettore durante l’infusione, con gonfiore e arrossamento intorno a un occhio. Sono state registrate anche almeno cinque reazioni all’infusione più lievi (orticaria, febbre, tosse, nausea).

Conclusioni:

L’UCB è sicuro e migliora la funzione grosso-motoria in alcuni bambini con paralisi cerebrale, con effetti maggiori a dosi più alte e nei bambini più piccoli con disabilità più lieve. Rispetto alle soglie pubblicate per una variazione clinicamente rilevante del GMFM-66, gli autori valutano i progressi come medi o grandi, in particolare nei sottogruppi che rispondono.

Gli autori elencano diversi limiti. Gli studi differivano molto per partecipanti, prodotti e tempi, il che ha indebolito le analisi per sottogruppi. Non è stato possibile tenere conto della riabilitazione ricevuta da ciascun bambino, per cui il contributo della terapia non può essere separato da quello delle cellule. I dati sulla causa della lesione erano disomogenei. Alcuni studi presentavano un alto rischio di bias, e i dati degli studi a braccio singolo rischiano di scambiare il normale sviluppo per un effetto del trattamento. Si è potuta analizzare solo la funzione grosso-motoria. Gli autori chiedono uno studio di fase 3 ben disegnato.

Diversi autori dichiarano interessi finanziari, tra cui royalty da aziende del settore del sangue del cordone e brevetti sull’uso dell’UCB nella paralisi cerebrale. Lo studio in sé non ha ricevuto finanziamenti.

Informazioni di contesto:

Si ritiene che il sangue del cordone agisca tramite segnalazione. Non ci si aspetta che sostituisca le cellule cerebrali. La discussione solleva altri due punti rilevanti per la pianificazione del trattamento. Primo, i bambini con paralisi cerebrale più lieve raggiungono circa il 90% del loro potenziale motorio prima dei 5 anni, uno dei motivi per cui un trattamento più precoce può essere più efficace. Secondo, gli autori propongono di studiare dosi superiori a 150 × 10⁶ TNC per kg, anche se raggiungerle potrebbe richiedere sangue del cordone di più donatori. Avvertono che l’esposizione ripetuta a donatori diversi comporta un rischio teorico di sensibilizzazione immunitaria, che servirebbe un monitoraggio a lungo termine (anche degli anticorpi anti-HLA) e che le dosi ripetute devono ancora essere verificate in studi di alta qualità.