Terapia cellulare derivata dal cuore con deramiocel nella distrofia muscolare di Duchenne avanzata (HOPE-3): studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo

Punti principali e risultati:

Lo studio qui riportato è la più ampia e rigorosa sperimentazione di terapia cellulare completata finora nella distrofia muscolare di Duchenne (DMD). Ha arruolato 106 ragazzi e giovani uomini in 20 ospedali statunitensi ed era randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo. Il prodotto, deramiocel (in precedenza CAP-1002), è costituito da cellule derivate da cardiosfere coltivate a partire da cuori umani donati. Il deramiocel non è un prodotto a base di cellule staminali mesenchimali e non viene usato nella nostra clinica, quindi i suoi risultati non possono essere trasferiti ad altri tipi di cellule.

Lo studio ha raggiunto il criterio di valutazione principale. La funzione del braccio è peggiorata più lentamente con il deramiocel che con il placebo nell’arco di 12 mesi. Il criterio cardiaco chiave non ha raggiunto la significatività statistica. Il trattamento non ripristina la funzione perduta né sostituisce la distrofina. Lo studio è stato finanziato dal produttore, Capricor Therapeutics, che ha partecipato all’analisi e alla stesura.

Obiettivo:

Verificare se il deramiocel per via endovenosa ogni 3 mesi per un anno rallenta la perdita della funzione del braccio e del cuore nella DMD avanzata, e confermare lo studio HOPE-2, molto più piccolo.

Metodi:

Lo studio ha arruolato maschi di 10 anni o più con DMD confermata geneticamente, di qualsiasi tipo di mutazione. Erano non deambulanti oppure “deambulanti in fase avanzata” (più di 10 secondi per camminare o correre 10 metri), assumevano corticosteroidi a dose stabile e avevano un punteggio d’ingresso Performance of the Upper Limb (PUL 2.0) da 2 a 6 e un punteggio totale pari o inferiore a 40 (il valore normale è 42). I criteri di esclusione erano una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) pari o inferiore al 35%, una capacità vitale forzata inferiore al 30% del valore previsto o contratture gravi del gomito. Dei 139 sottoposti a screening, 106 sono stati randomizzati, 54 a deramiocel e 52 a placebo. L’età mediana era 15 anni (intervallo da 10 a 22). Solo 16 (15%) erano ancora in grado di camminare. Circa un quarto assumeva anche farmaci per il salto d’esone.

I cuori di donatore idonei al trapianto ma non utilizzati provenivano da organizzazioni di approvvigionamento di organi (donatori di età da 22 a 50 anni, di entrambi i sessi). Frammenti di tessuto sono stati coltivati in aggregati cellulari chiamati cardiosfere, poi espansi per cinque passaggi. Ogni lotto è stato testato per vitalità, identità, purezza, sterilità e potenza.

I partecipanti hanno ricevuto 150 milioni di cellule, o un placebo di aspetto identico, tramite infusione endovenosa ambulatoriale il giorno 1 e ogni 3 mesi per 12 mesi. Poiché studi precedenti avevano provocato reazioni di tipo allergico, tutti sono stati pretrattati con corticosteroidi orali ad alte dosi più antistaminici H1 e H2.

Il criterio di valutazione principale era la variazione percentuale del punteggio PUL 2.0 totale a 12 mesi. Il criterio secondario chiave era la variazione della LVEF alla risonanza magnetica cardiaca, letta in modo centralizzato da valutatori in cieco. Altri criteri comprendevano la parte di livello intermedio (gomito) del PUL, la cicatrizzazione cardiaca alla risonanza e un test con valutazione video che consiste nel mangiare dieci bocconi di cibo.

Modifica dell’analisi principale: L’analisi principale è stata modificata tardi. Nel luglio 2025 la FDA ha rifiutato di approvare il deramiocel sulla base dei soli dati di HOPE-2. Dopo un incontro con la FDA, la versione 9.0 del protocollo (settembre 2025) ha confermato il PUL 2.0 totale come criterio principale e ha cambiato l’analisi dalla variazione assoluta alla variazione percentuale rispetto al valore iniziale. L’ultima infusione era stata somministrata nel giugno 2025. Il database è stato sbloccato il 25 novembre 2025, dopo che il piano statistico era definitivo. La modifica è stata quindi apportata prima che qualcuno vedesse risultati non in cieco, anche se la somministrazione era già terminata.

Risultati:

Funzione del braccio (criterio principale, raggiunto): La differenza nella variazione percentuale del PUL 2.0 totale è stata di 4,55 punti percentuali a favore del deramiocel (IC 95% da 0,47 a 8,63; p = 0,029). In termini assoluti ciò corrisponde a un vantaggio di 1,2 punti su una scala di 42 punti. Il gruppo placebo ha perso 2,72 punti nell’arco dell’anno, in linea con la storia naturale pubblicata. Gli autori descrivono il risultato come un rallentamento del declino di circa il 54%. L’analisi di sensibilità prespecificata che usa la variazione assoluta, il metodo originale, ha dato p = 0,0503, appena al di sotto della soglia abituale.

Per la funzione a livello del gomito, la differenza del PUL di livello intermedio è stata di 8,12 punti percentuali (p = 0,008), pari a 1,0 punto. Anche il test di alimentazione con valutazione video ha favorito il deramiocel (p nominale = 0,0176).

Funzione cardiaca (criterio secondario chiave, non raggiunto): Solo 83 dei 106 avevano risonanze utilizzabili in entrambi i momenti. La differenza ordinata nella variazione della LVEF è stata 9,51 (IC 95% da -1,64 a 20,65; p = 0,0935), una differenza assoluta di 1,92 punti percentuali. Poiché questo criterio è fallito, gli autori affermano che ogni valore p successivo nella sequenza di test è nominale e solo descrittivo. I risultati seguenti rientrano in questa restrizione:

• Ragazzi con cardiomiopatia preesistente (64 su 83): variazione della LVEF +0,45 con deramiocel contro -2,33 con placebo (p nominale = 0,0165).
• La cicatrizzazione cardiaca è stata misurata solo in 22 partecipanti con scansioni appaiate. La differenza è stata di -3,01 segmenti cardiaci interessati (p = 0,022). La cicatrice in percentuale del muscolo cardiaco non ha raggiunto la significatività (p = 0,0645).
• Nessuna differenza nei volumi cardiaci, nel test composito cardiaco, nella troponina o nella CK-MB.

La LVEF di partenza era disuguale, 54,4% con deramiocel contro 59,6% con placebo.

Sicurezza: Sono stati trattati 105 partecipanti e sono stati registrati 594 eventi avversi, il 98% dei quali lievi o moderati. Non si sono verificati decessi.

• Qualsiasi evento avverso: 50 su 53 (94,3%) con deramiocel, 43 su 52 (82,7%) con placebo.
• Reazioni di ipersensibilità: 22 su 53 (41,5%, 55 eventi) con deramiocel contro 8 su 52 (15,4%, 18 eventi) con placebo, nonostante il pretrattamento.
• Eventi ritenuti correlati al prodotto o all’infusione: 44 (83,0%) contro 19 (36,5%).
• I più comuni: mal di testa 35,2%, tosse 15,2%, febbre 14,3%, nausea 12,4%, tachicardia 12,4%, per lo più risolti da 24 a 48 ore.
• Eventi avversi gravi: 1 con deramiocel, 5 con placebo. Di grado 3 o superiore: 1 contro 3 partecipanti.
• Due eventi gravi erano correlati al trattamento: una reazione moderata all’infusione con deramiocel (il ragazzo ha proseguito senza recidive) e una reazione anafilattica di grado 4 in un paziente trattato con placebo che ha richiesto adrenalina, presumibilmente dovuta a un ingrediente presente in entrambi i preparati.

Conclusioni:

Gli autori concludono che il deramiocel rallenta la progressione della DMD con un profilo di sicurezza favorevole. Osservano che le reazioni da lievi a moderate implicano che debba essere somministrato sotto supervisione medica in un centro per infusioni.

I limiti che elencano sono un campione modesto, 12 mesi di follow-up, un’ampia variabilità tra i pazienti, più pazienti a progressione lenta con il placebo (5 contro 1), una funzione cardiaca iniziale disuguale e risonanze perse per scarsa qualità dell’immagine. Gli esiti riferiti dai pazienti non sono ancora pubblicati e la più piccola variazione percentuale clinicamente importante del PUL 2.0 non è stata stabilita. Serve un follow-up più lungo per valutare la durata dell’effetto, la sicurezza a lungo termine e qualsiasi effetto sulla sopravvivenza.

Informazioni di contesto:

Le cellule derivate da cardiosfere sopravvivono solo da 1 a 2 settimane dopo l’infusione. Non diventano muscolo e non forniscono distrofina. Il meccanismo proposto è il rilascio di vescicole extracellulari che trasportano segnali di RNA che spostano macrofagi e fibroblasti lontano dall’infiammazione e dalla cicatrizzazione.

Una differenza di 1,2 punti su una scala di 42 punti è piccola in termini assoluti. Gli autori sostengono che sia clinicamente rilevante perché un punto a livello del gomito può decidere se un ragazzo riesce ancora a nutrirsi da solo, la capacità che i genitori collocano al primo posto. I risultati cardiaci sono incoraggianti, ma secondo le regole statistiche dello studio stesso restano non confermati.