Efficacia e sicurezza delle cellule mononucleate allogeniche del sangue del cordone ombelicale nei bambini con autismo e disregolazione immunitaria: sintesi dello studio

Punti principali e risultati:

Tra gli studi pubblicati sulla terapia cellulare nell’autismo, questo è finora quello con il disegno più rigoroso. Era randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo. Quasi tutti gli altri studi del settore sono in aperto: genitori e valutatori sanno chi ha ricevuto il trattamento, e le scale di valutazione del comportamento risentono delle aspettative dei genitori. Per questo motivo lo studio ha un peso maggiore di quanto farebbero pensare le sue dimensioni.

L’arruolamento era limitato ai bambini con un profilo immunitario definito, e il risultato va letto tenendo conto di questa restrizione.

Obiettivo:

Verificare, rispetto a un placebo di soluzione fisiologica, se quattro infusioni endovenose di cellule mononucleate allogeniche del sangue del cordone ombelicale (UCB-MNC) migliorano i sintomi nei bambini con autismo che presentano anche una disregolazione immunitaria periferica confermata in laboratorio.

Metodi:

Lo studio era monocentrico, prospettico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, condotto presso il First Medical Center del Chinese PLA General Hospital di Pechino. È stato registrato come ChiCTR2400082762.

Popolazione: Sono stati sottoposti a screening 55 bambini, 36 sono stati randomizzati e 34 hanno completato lo studio. Per essere idoneo un bambino doveva avere da 3 a 8 anni, soddisfare i criteri DSM-5 per l’autismo e presentare almeno uno tra IL-1, IL-2, IL-6, IL-8 o TNF-α oltre 1,5 volte il limite superiore della norma. Erano esclusi i bambini il cui autismo era attribuibile a epilessia, malattia cerebrovascolare o trauma cranico, oppure con tumori, immunodeficienza, infezione attiva o una storia di grave allergia agli emoderivati. Tre dei sedici bambini non ammessi allo screening sono stati esclusi perché non raggiungevano la soglia di disregolazione immunitaria.

I ricercatori hanno scelto questo sottogruppo deliberatamente, perché il meccanismo proposto è l’immunomodulazione. Il risultato vale quindi per i bambini con un profilo infiammatorio e non può essere esteso all’autismo in generale.

Intervento: Le UCB-MNC provenivano dalla banca del sangue cordonale della provincia dello Shandong (Shandong Provincial Cord Blood Hematopoietic Stem Cell Bank). Erano raccolte da più donatori, conformi alle GMP, rilasciate solo con vitalità ≥90%, negative per batteri, funghi, micoplasmi ed endotossine, con CD34+ ≥0,05%. Ogni bambino ha ricevuto 3 × 10⁸ cellule per via endovenosa una volta alla settimana per quattro settimane. Il gruppo placebo ha ricevuto lo stesso volume di soluzione fisiologica. Le infusioni iniziavano a 20-30 gocce al minuto per dieci minuti e, in assenza di reazioni, venivano portate a 60-70 gocce al minuto per concludersi entro mezz’ora, seguite da due ore di osservazione. Non è stata somministrata alcuna premedicazione, per non mascherare eventuali reazioni all’infusione. Entrambi i gruppi hanno proseguito per tutto il periodo i propri interventi comportamentali e la riabilitazione.

Per il cieco, i codici di randomizzazione sono stati generati in SPSS da uno statistico indipendente esterno al gruppo di studio. Due copie sigillate dello schema erano custodite separatamente dallo sperimentatore principale e dal fornitore, e le sacche per infusione erano coperte con involucri oscuranti, in modo che soluzione fisiologica e cellule non si potessero distinguere.

L’esito principale era il punteggio totale della Social Responsiveness Scale-2 (SRS-2). Gli esiti secondari erano Vineland-3, Autism Behavior Checklist, CARS, SNAP-IV e una scala di ansia dei genitori. I dati sono stati analizzati con un modello misto per misure ripetute al basale, alla settimana 4 e alla settimana 13. Il follow-up è durato 13 settimane.

Risultati:

All’ultimo controllo il punteggio totale SRS-2 del gruppo trattato è sceso più che nel gruppo placebo, con una differenza delle medie dei minimi quadrati di −6,03 (IC 95% da −11,93 a −0,14; p = 0,045). L’effetto più ampio si è osservato nel dominio della cognizione sociale, con −9,95 (IC 95% da −15,90 a −4,00; p = 0,002).

Sul punteggio totale valgono due riserve. Il suo intervallo di confidenza arriva quasi a zero, e il calcolo della potenza è stato impostato con un livello di significatività a una coda. Dei due risultati, quello sulla cognizione sociale è statisticamente il più solido.

Sicurezza: Gli eventi avversi sono stati più frequenti nel gruppo placebo che nel gruppo trattato.

• Gruppo trattato: 5 bambini coinvolti, 7 eventi in totale (10,3%). Quattro hanno avuto un’agitazione transitoria dopo l’infusione e uno una febbricola transitoria.
• Gruppo placebo: 6 bambini coinvolti, 9 eventi in totale (13,2%). Si è trattato di due casi di agitazione transitoria, tre di febbricola transitoria e una lieve infiltrazione nel punto di infusione.

Nessun bambino si è ritirato e il cieco non è mai stato rotto. Gli eventi erano per lo più di grado 1 secondo i CTCAE, lievi e reversibili.

Conclusioni:

Più infusioni endovenose di UCB-MNC allogeniche hanno mostrato una buona sicurezza a breve termine e un’efficacia preliminare su aspetti specifici dei sintomi (il punteggio totale SRS-2 e quello di cognizione sociale) nei bambini con autismo e disregolazione immunitaria. Gli autori mantengono questa formulazione in tutto l’articolo, e va mantenuta anche quando lo studio viene citato.

Gli autori indicano i seguenti limiti. Il campione era piccolo ed esplorativo e potrebbe non rilevare effetti da piccoli a moderati. Nonostante il cieco, gli esiti si basano ancora su scale di valutazione soggettive. Il follow-up è stato breve e non dice nulla sulla durata dell’effetto. C’erano un solo centro e un solo schema di dosaggio. Non è stato possibile stratificare per disabilità intellettiva, perché al basale la maggior parte dei partecipanti aveva un punteggio inferiore a 80 sulla scala Wechsler, con un solo bambino a 105.

Informazioni di contesto:

Via di somministrazione: Gli autori hanno scelto l’infusione endovenosa e spiegano in modo piuttosto esteso perché la preferiscono alla via intratecale. Riconoscono che l’iniezione intratecale supera la barriera emato-encefalica e raggiunge concentrazioni locali elevate nel sistema nervoso centrale. D’altra parte è invasiva, è poco accettata dai genitori nella pratica pediatrica, richiede notevole abilità tecnica, dura di più e comporta rischi di infezione del canale spinale e di irritazione meningea. In una popolazione di bambini piccoli che tollerano male le procedure invasive, ritengono questi rischi più marcati. Osservano inoltre che nessuno studio ha confrontato direttamente la via endovenosa con quella intratecale nell’autismo, quindi la loro preferenza è motivata ma non verificata.

Anche la via endovenosa ha i suoi svantaggi. Le cellule si diluiscono nel circolo, raggiungono male il tessuto bersaglio e attraversano poco la barriera emato-encefalica, che è l’argomento abituale a favore della via intratecale.

Livelli elevati di IL-6, IL-17, TNF-α e IL-1β sono stati riferiti più volte nell’autismo, e un’analisi di 75 studi caso-controllo ha trovato valori significativamente aumentati per diverse citochine. Questo spiega il criterio di inclusione. Lo studio è il primo a usare questo profilo per selezionare chi trattare, mentre i lavori precedenti ipotizzavano il meccanismo solo a posteriori. Nessuno studio randomizzato controllato precedente aveva usato le UCB-MNC allogeniche come unico intervento.

Gli autori contano sette studi clinici precedenti con cellule mononucleate nell’autismo (due con sangue del cordone, cinque con midollo osseo) più quattro casi clinici. Erano tutti in aperto. Diversi hanno riferito un miglioramento. Gli autori sostengono che il disegno in aperto e le aspettative di chi assiste il bambino rendono questi miglioramenti poco affidabili, e il loro studio è stato progettato per superare questo punto debole.