Valutazione dell'impatto della terapia con cellule staminali mesenchimali sull'acuità visiva e sullo spessore dello strato delle fibre nervose retiniche nei pazienti con neuropatia ottica: una revisione sistematica e meta-analisi completa

Punti principali e risultati:

Secondo gli autori, questo articolo è la prima revisione sistematica e meta-analisi della terapia con cellule staminali in persone con neuropatia ottica (atrofia del nervo ottico di qualsiasi causa). Riunisce tutti i resoconti pubblicati sull’uomo che gli autori hanno potuto trovare e affronta due domande. La prima è se l’acuità visiva sia cambiata. La seconda è se lo strato delle fibre nervose retiniche, lo strato di fibre nervose che forma il nervo ottico, sia diventato più spesso.

L’acuità visiva media è migliorata di circa 0,25 logMAR (all’incirca due righe e mezza della tavola ottotipica), mentre lo strato delle fibre nervose non è cambiato. Le prove a sostegno di questo risultato sono deboli. Gli occhi trattati sono meno di 100 e non c’è alcuno studio randomizzato, e l’analisi di sensibilità dell’articolo stesso mostra che il risultato sull’acuità non è più statisticamente significativo se si rimuove uno studio. L’articolo contiene anche incongruenze interne, elencate di seguito.

Obiettivo:

Stimare, tramite meta-analisi di resoconti pubblicati, la variazione dell’acuità visiva (logMAR) e dello spessore dello strato delle fibre nervose retiniche (RNFL) dopo la terapia con cellule staminali nella neuropatia ottica.

Metodi:

Gli autori, dell’Iran University of Medical Sciences, hanno seguito la linea guida PRISMA e hanno cercato su PubMed, Scopus e Google Scholar dall’inizio fino a giugno 2024.

Sono stati inclusi i resoconti in cui i pazienti avevano una diagnosi di neuropatia ottica, gli occhi erano trattati con cellule staminali, erano riportati l’acuità visiva o lo spessore della RNFL e l’articolo era pubblicato in lingua inglese. Due ricercatori hanno estratto i dati in modo indipendente.

La qualità è stata valutata con il Mixed Methods Appraisal Tool. Gli autori hanno giudicato gli articoli inclusi di qualità moderata, osservando che fatti di base come il numero di cellule iniettate spesso non erano indicati.

La misura dell’effetto era la variazione media rispetto al valore iniziale. Ogni occhio contava come un campione, con equazioni di stima generalizzate per tenere conto del fatto che gli occhi all’interno di uno studio sono correlati. L’abstract indica STATA 16 come software. I metodi indicano SPSS 24. Non c’era alcun confronto con occhi non trattati.

La tabella dell’articolo elenca otto resoconti pubblicati tra il 2015 e il 2023:

• Tre resoconti del gruppo SCOTS negli Stati Uniti (Weiss e colleghi), cioè due casi clinici su un singolo paziente e una serie di 10 pazienti (20 occhi) con neuropatia ottica ischemica. Tutti hanno usato concentrato di midollo osseo del paziente stesso con combinazioni di vie retrobulbare, sottotenoniana, intravitreale, intra-nervo ottico ed endovenosa, senza marcatori cellulari riportati.
• Oner e colleghi, 2019: 4 occhi di 4 pazienti, MSC derivate dal tessuto adiposo collocate nello spazio sovracoroideale.
• Limoli e colleghi, 2021: 35 occhi di 25 pazienti con neuropatia ottica glaucomatosa progressiva, frazione vascolare stromale adiposa, per via sovracoroideale.
• Kahraman e colleghi, 2020: 29 occhi di 23 pazienti, MSC derivate dal cordone ombelicale, per via sovracoroideale. Le cause erano miste e comprendevano ipertensione intracranica (6), glaucoma (5), neuropatia ottica traumatica (3), atrofia ottica dopo una massa intracranica (3), intossicazione da metanolo (2), atrofia ottica diabetica (2), occlusione della vena retinica (1) e neuropatia ottica ischemica (1). Era l’unico resoconto che usava cellule del cordone ombelicale.
• Vilela e colleghi, 2021: 2 pazienti con glaucoma ad angolo aperto avanzato, MSC di midollo osseo proprio, per via intravitreale.
• Pastor e colleghi, 2023: 5 pazienti con neuropatia ottica ischemica acuta, MSC di midollo osseo di donatore, per via intravitreale.

Ogni studio ha somministrato le cellule dentro l’occhio o accanto ad esso. Nessuno ha testato la somministrazione solo endovenosa o intratecale.

Risultati:

L’età media aggregata era 53,2 anni (cinque articoli) e circa il 61% erano maschi. Sei articoli riportavano l’acuità e quattro lo spessore della RNFL. Il follow-up è descritto come di un anno, o di 15 mesi in uno studio.

Acuità visiva: Il logMAR medio è passato da 0,90 (DS 1,23) prima del trattamento a 0,65 (DS 0,78) dopo, una variazione di 0,25, con p inferiore a 0,001. Un logMAR più basso significa una vista migliore. La vista è migliorata in ogni studio tranne due. Vilela e colleghi non hanno trovato alcun miglioramento, e la sezione dei risultati afferma che lo studio sulle MSC del cordone ombelicale di Kahraman e colleghi ha mostrato un peggioramento dell’acuità.

Strato delle fibre nervose: Lo spessore medio della RNFL è passato da 77,56 µm (DS 23,02) a 82,55 µm (DS 15,46), circa 5 µm, con p = 0,240. La variazione non era statisticamente significativa.

Né l’età (p = 0,991) né il sesso (p = 0,345) erano correlati alla variazione dell’acuità, e nessuno dei due era correlato alla variazione dello spessore della RNFL.

Analisi di sensibilità: La rimozione degli studi uno alla volta non ha cambiato il risultato, con un’eccezione. Quando è stata esclusa la serie SCOTS del 2017 di Weiss e colleghi, la variazione dell’acuità visiva non era più significativa. Il risultato aggregato poggia quindi su una serie non controllata che usava vie di somministrazione miste.

Sicurezza: La discussione afferma che negli studi inclusi non sono stati riportati eventi avversi, rigetto o crescita cellulare anomala. I dettagli presenti altrove nello stesso articolo lo contraddicono. Un paziente dello studio di Vilela è stato ritirato per distacco di retina con vitreoretinopatia proliferativa, e lo studio di Pastor incluso ha riportato una membrana epiretinica che ha portato a un distacco di retina in 1 paziente su 5.

L’articolo contiene le seguenti incongruenze:

• L’abstract riporta 66 occhi in sette articoli. Il testo dei risultati dice che sono stati analizzati 62 occhi e che sono stati trattati 94 occhi di 66 pazienti. La tabella elenca otto resoconti, mentre l’abstract ne conta sette.
• L’abstract indica p = 0,174 per la RNFL. La tabella dei risultati indica 0,240 (0,174 è il valore p dell’analisi per età).
• La discussione indica la variazione dell’acuità da 0,88 a 0,64. I risultati indicano da 0,90 a 0,65.
• I risultati dicono che l’acuità è peggiorata nello studio di Kahraman. La discussione dice che lo stesso studio ha trovato un miglioramento di acuità e campi visivi senza variazioni della RNFL.

Questa sintesi segue la sezione dei risultati e le tabelle.

Conclusioni:

Gli autori concludono che la terapia con cellule staminali “può migliorare” l’acuità visiva nella neuropatia ottica. Aggiungono che per arrivare agli studi di fase III servirà un impegno considerevole, che prima sono necessari criteri di dosaggio unificati e linee guida rigorose, e che gli esosomi derivati dalle MSC dovrebbero essere testati.

Gli autori elencano questi limiti. Gli studi erano pochi, con campioni piccoli. Molti partecipanti erano legalmente ciechi e l’acuità è difficile da misurare in modo affidabile in questi pazienti, il che aumenta il rischio di distorsione. Tipi di cellule, dosi e vie di somministrazione non sono stati confrontati. Il dispositivo OCT era sconosciuto nella maggior parte degli studi. Campi visivi, ERG e pressione oculare non sono stati analizzati. Non esistono dati di sicurezza a lungo termine, e le reazioni immunitarie e la formazione di tumori sono indicate come preoccupazioni aperte.

Informazioni di contesto:

L’acuità è migliorata senza alcun ispessimento dello strato delle fibre nervose. Se le cellule facessero ricrescere le fibre del nervo ottico, la RNFL dovrebbe ispessirsi, e non è successo. Gli autori dicono che non è chiaro se i miglioramenti dell’acuità derivino direttamente dalle cellule. Descrivono un meccanismo paracrino in cui le MSC rilasciano fattori di crescita, segnali antinfiammatori e vescicole che possono aiutare le cellule nervose sopravvissute a funzionare meglio. Osservano che le MSC hanno bassi tassi di migrazione e differenziazione.

Sulla somministrazione nell’occhio, gli autori commentano che l’iniezione intravitreale è semplice ma poco adatta alle cellule, perché il vitreo deve restare trasparente, e suggeriscono che il secretoma delle MSC possa evitare tali complicanze.