Valutazione della sicurezza e dell'efficacia del trapianto di cellule staminali/stromali nei bambini con diagnosi di paralisi cerebrale: revisione sistematica e meta-analisi di studi randomizzati controllati, sintesi dello studio

Punti principali e risultati:

Questa meta-analisi della Kermanshah University of Medical Sciences in Iran aggrega 13 studi randomizzati controllati che coprono tutti i tipi di cellule testati nei bambini con paralisi cerebrale. Riporta i risultati separatamente per via di somministrazione (intratecale o endovenosa) e per tipo di cellule (cellule staminali mesenchimali o sangue del cordone), cioè le scelte che differiscono da una clinica all’altra.

Il risultato aggregato è a favore della terapia cellulare, con un miglioramento moderato della funzione grosso-motoria entro 6-12 mesi e senza più febbre, vomito o irritabilità che nei controlli. La revisione invita a una cautela maggiore rispetto alla meta-analisi su dati dei singoli partecipanti di cui pubblichiamo una sintesi separata su questo sito. La bassa eterogeneità è stata raggiunta solo dopo aver escluso tre studi dall’analisi. Ciascun sottogruppo si basa su pochissimi studi, e alcune parti della presentazione sono difficili da seguire. Questi problemi sono descritti più sotto.

Obiettivo:

Valutare l’efficacia (Gross Motor Function Measure, GMFM) e la sicurezza (eventi avversi) della terapia con cellule staminali o stromali nei bambini con paralisi cerebrale.

Metodi:

Gli autori hanno condotto una revisione sistematica e una meta-analisi registrate su PROSPERO (CRD42024588170). PubMed, Web of Science, Scopus ed Embase sono stati consultati fino al 23 agosto 2024. Il rischio di bias è stato valutato con lo strumento Cochrane RoB 2.

Sono stati inclusi gli studi randomizzati controllati su persone con paralisi cerebrale che prevedevano un’infusione di cellule e riportavano il GMFM.

La revisione ha escluso gli studi non randomizzati e osservazionali, le revisioni, il lavoro sugli animali e di laboratorio, gli studi che non riportavano il GMFM e quelli di cui gli autori non hanno potuto consultare il testo completo. Su 1.064 record sono stati inclusi 13 studi. Quattordici studi sono stati scartati per mancanza di dati sul gruppo di controllo o per indisponibilità del testo completo, una lacuna considerevole per una revisione di queste dimensioni.

I risultati del GMFM sono stati aggregati come differenze medie standardizzate (SMD) con un modello a effetti casuali. Gli eventi avversi sono stati aggregati come rischi relativi (RR) con un modello a effetti fissi. I sottogruppi erano tempo di follow-up, tipo di cellule e via di somministrazione. Poiché l’eterogeneità era molto alta, gli autori hanno eseguito un’analisi di sensibilità. Tutti i forest plot e i risultati per sottogruppi pubblicati riflettono i dati dopo questa analisi di sensibilità.

Risultati:

Dei 13 studi, cinque provenivano dalla Cina, quattro dalla Corea del Sud, due dall’Iran e due dagli Stati Uniti, pubblicati tra il 2012 e il 2023, con 25-105 bambini ciascuno ed età da circa 5 mesi a 20 anni. Prodotti e vie di somministrazione erano:

• Sangue del cordone ombelicale allogenico, per via endovenosa, circa 3-10 × 10⁷ cellule per kg, con o senza eritropoietina (quattro studi), e sangue del cordone autologo (uno studio)
• MSC del cordone ombelicale o del sangue del cordone, per via endovenosa, circa 5 × 10⁷ cellule per infusione (due studi cinesi), oppure tre dosi da 2 × 10⁶ in un braccio di uno studio statunitense
• Una singola iniezione intratecale di 2 × 10⁷ MSC del cordone ombelicale, oppure di 5 × 10⁶ cellule mononucleate del sangue del cordone per kg (due studi iraniani)
• MSC autologhe del midollo osseo o cellule mononucleate del midollo osseo, per via intratecale (Cina)
• Cellule staminali o progenitrici neurali, per via intranasale o nel ventricolo laterale (due studi cinesi), e cellule autologhe del sangue periferico mobilizzate, per via endovenosa (Corea del Sud)

I controlli hanno ricevuto placebo, una procedura simulata o solo riabilitazione.

Effetto complessivo sul GMFM: con tutti i 13 studi la SMD era 0,82 (IC 95% da 0,32 a 1,31), ma l’eterogeneità era estrema (I² = 91,37%), il che significa che gli studi erano fortemente in disaccordo. Gli autori hanno individuato tre studi come fonte principale: lo studio iraniano con cellule mononucleate del sangue del cordone per via intratecale, uno studio cinese con MSC del sangue del cordone per via endovenosa e lo studio coreano con cellule del sangue periferico. Dopo averli esclusi la stima è scesa a SMD 0,50 (da 0,33 a 0,67), I² = 8,08%. Per convenzione, una SMD di 0,5 è un effetto moderato.

Per tempo dal trattamento:

• 3 mesi: SMD 0,27 (da 0,05 a 0,48)
• 6 mesi: SMD 0,53 (da 0,30 a 0,76)
• 12 mesi: SMD 0,52 (da 0,34 a 0,70)

Per tipo di cellule:

• Cellule staminali mesenchimali (quattro studi: tre dal cordone ombelicale o dalla gelatina di Wharton, uno dal midollo osseo): SMD 0,63 (da 0,35 a 0,91)
• Sangue del cordone ombelicale (cinque studi, quattro allogenici e uno autologo): SMD 0,30 (da 0,04 a 0,55)
• Cellule staminali o progenitrici neurali (due studi): SMD 0,88 (da 0,28 a 1,49)

Per via di somministrazione, a 12 mesi:

• Intratecale (due studi dopo l’analisi di sensibilità: MSC del cordone ombelicale iraniane e cellule del midollo osseo cinesi): SMD 0,56 (da 0,26 a 0,87)
• Endovenosa (sette studi): SMD 0,29 (da 0,04 a 0,53)

L’articolo non riporta alcun test statistico tra somministrazione intratecale ed endovenosa, né tra MSC e sangue del cordone, e gli intervalli di confidenza si sovrappongono. Il dato intratecale proviene da due studi che hanno usato cellule diverse, quindi non dimostra che sia stata la via in sé a fare la differenza.

Sicurezza: sono stati aggregati tre eventi avversi: febbre (RR 0,66, IC 95% da 0,18 a 1,14), nausea o vomito (RR 0,98, da 0,21 a 1,75) e irritabilità (RR 0,99, da 0,13 a 1,84). Tutti e tre gli intervalli comprendono 1, quindi nessuno differiva significativamente tra bambini trattati e controlli. Gli autori osservano che diversi studi hanno somministrato una premedicazione (difenidramina, metilprednisolone), che probabilmente ha ridotto le reazioni all’infusione. Gli eventi gravi, rari e a lungo termine non sono stati analizzati.

Rischio di bias: tutti gli studi sono stati valutati a basso rischio per la randomizzazione. Uno (lo studio coreano con cellule del sangue periferico) è stato valutato ad alto rischio per dati di esito mancanti, e altri tre sollevavano alcune perplessità sullo stesso punto.

Conclusioni:

Gli autori concludono che il trapianto di cellule staminali è stato sicuro ed efficace nel migliorare i punteggi GMFM, e chiedono studi più ampi e di alta qualità con protocolli, tipi di cellule e dosi standardizzati.

L’articolo non ha una sezione sui limiti. Afferma solo che il numero ridotto di studi ha impedito un’analisi separata per origine delle cellule. Dal testo completo emergono i seguenti limiti:

• La bassa eterogeneità è stata ottenuta escludendo tre studi dopo averne visto i risultati. Uno era uno studio in doppio cieco controllato con procedura simulata con cellule del sangue del cordone per via intratecale. È direttamente rilevante per il confronto tra vie di somministrazione e ne è assente.
• Uno degli “studi” inclusi è l’estensione coreana in aperto in cui tutti i bambini hanno ricevuto sangue del cordone, quindi non confronta bambini trattati e non trattati.
• Il sottogruppo MSC unisce cellule del midollo osseo e del cordone ombelicale, e l’articolo non spiega come sia stato gestito l’unico gruppo di controllo dello studio statunitense a due bracci.
• La sezione sulla sicurezza è incoerente. La discussione parla di “una maggiore tendenza alla febbre” pur riportando un rapporto di 0,66, che significherebbe meno episodi di febbre nei bambini trattati. Dato l’intervallo di confidenza, i dati sostengono solo l’affermazione che non è stata dimostrata alcuna differenza.
• È stata aggregata solo la funzione grosso-motoria, e l’articolo non riporta quali bambini (per età o gravità) traggano beneficio.

Informazioni di contesto:

Si ritiene che le cellule agiscano tramite segnalazione paracrina. Rilasciano fattori che riducono l’infiammazione e favoriscono la crescita dei vasi sanguigni, e potrebbero aiutare le cellule staminali proprie del cervello a migrare e moltiplicarsi.

Gli autori espongono anche l’argomento a favore della somministrazione intratecale. Quando le MSC vengono somministrate in vena, la maggior parte si ferma nei polmoni, e gli autori descrivono come trascurabile la quota che raggiunge il tessuto cerebrale danneggiato. I loro stessi dati, tuttavia, non chiariscono se la via di somministrazione conti.