Fattibilità e sicurezza della terapia cellulare nella riparazione in utero del mielomeningocele (studio CuRe): primo studio sull'uomo di fase 1 a braccio singolo, sintesi dello studio

Punti principali e risultati:

Lo studio CuRe è il primo studio pubblicato sull’uomo con cellule staminali somministrate prima della nascita per la spina bifida. Sei feti con mielomeningocele sono stati sottoposti all’intervento standard di riparazione fetale a cielo aperto presso l’Università della California, Davis, con un’aggiunta. Un patch con cellule staminali mesenchimali vive derivate dalla placenta (PMSC) è stato posato direttamente sul midollo spinale esposto prima della chiusura. Il resoconto riguarda la sicurezza solo fino al ricovero neonatale e segue oltre un decennio di studi sulle pecore dello stesso gruppo.

Il patch ha potuto essere applicato in tutti i casi, e nessun neonato ha avuto alla nascita problemi della ferita, perdite di liquido cerebrospinale, infezioni o tumori. Deambulazione, funzione vescicale e intestinale non sono ancora riportate, perché gli autori hanno deliberatamente escluso tutte le osservazioni motorie. Il trattamento è stato somministrato durante la chirurgia fetale intorno alla 25ª settimana di gravidanza, quindi i risultati non si applicano alle infusioni di cellule somministrate a un bambino dopo la nascita.

Obiettivo:

Verificare se le PMSC seminate su un foglio di matrice extracellulare (PMSC-ECM) possono essere applicate durante la riparazione in utero del mielomeningocele, e se ciò danneggia il sito della riparazione o il neonato.

Metodi:

Si tratta di uno studio di fase 1, monocentrico, a dose singola e a braccio singolo, sotto la supervisione della Food and Drug Administration statunitense (IND 24097), del California Institute for Regenerative Medicine e di un comitato indipendente per il monitoraggio dei dati e della sicurezza (DSMB). È stato registrato come NCT04652908.

I criteri di idoneità riprendevano quelli dello studio MOMS, lo studio del 2011 che ha consolidato la chirurgia fetale per questa condizione:

• Gravidanza tra la 19ª e la 26ª settimana
• Mielomeningocele o mieloschisi con margine superiore tra T1 e S1
• Erniazione del romboencefalo confermata alla risonanza magnetica fetale
• Cariotipo normale
• Esclusi: gravidanza gemellare o multipla, un’anomalia fetale non correlata al difetto spinale, un motivo materno per non operare, condizioni che aumentano il rischio di parto pretermine e limitazioni psicosociali

Cellule: Le PMSC sono state coltivate dal tessuto dei villi coriali di placente donate nella struttura Good Manufacturing Practice dell’università, poi congelate. Settantadue ore prima di ogni intervento un lotto veniva scongelato e testato per identità, sterilità e vitalità. Le cellule venivano seminate su un innesto durale disponibile in commercio (Cook Biodesign) a 300.000 cellule per centimetro quadrato, incubate per 24 ore e testate di nuovo per la sterilità prima dell’uso. Le cellule sono allogeniche (da un donatore non imparentato).

Intervento: Le madri hanno ricevuto un’anestesia generale con epidurale, un’incisione trasversale bassa dell’addome e un’apertura dell’utero di 5-8 cm. La riparazione neurochirurgica ha seguito la tecnica MOMS. L’unica modifica è stata posare il patch sulla placca neurale con le cellule a contatto con il midollo, poi chiudere la dura madre sopra di esso (oppure usare il patch stesso come strato durale) e infine chiudere la pelle fetale. Il feto è stato controllato con ecografia ogni settimana fino al parto.

L’arruolamento è stato scaglionato: nessuna nuova madre veniva arruolata finché il neonato precedente non era nato ed era stato controllato. Le regole di interruzione erano state fissate rispetto ai tassi di eventi del MOMS. Un singolo decesso materno o perinatale, due perdite di liquido cerebrospinale o tre deiscenze della ferita avrebbero fatto scattare una revisione del DSMB. Ogni sito di riparazione è stato fotografato ed esaminato entro 24 ore dalla nascita. Una risonanza magnetica con mezzo di contrasto è stata eseguita entro due settimane dalla nascita, o appena il neonato era stabile, per cercare una crescita anomala di tessuto.

Risultati:

Le sei gravidanze sono state arruolate tra il 21 giugno 2021 e il 5 dicembre 2022. Le madri avevano tra 23 e 36 anni e tutte e sei erano bianche e non ispaniche. I livelli delle lesioni erano L1, L2/3, L3, L4, S1 e S1. Cinque feti avevano un mielomeningocele e uno una mieloschisi. Tutti presentavano erniazione del romboencefalo e due avevano il piede torto. L’intervento è avvenuto tra 24 settimane e 5 giorni e 25 settimane e 5 giorni.

Il patch è stato applicato in tutti e sei i casi. Non ci sono state complicanze tecniche e nessuna madre o feto ha avuto bisogno di trasfusione, rianimazione o parto d’urgenza.

Gli esiti alla nascita sono stati i seguenti:

• Tutti e sei sono nati con taglio cesareo a un’età gestazionale mediana di 34 settimane e 5 giorni (intervallo da 33 settimane e 2 giorni a 36 settimane e 6 giorni). Il peso alla nascita andava da 2.065 g a 3.565 g.
• La rottura prematura pretermine delle membrane si è verificata in 4 delle 6 gravidanze. L’articolo la riporta in una tabella e non la discute nel testo. Con sei pazienti e nessun gruppo di controllo, un legame con il prodotto cellulare non può essere né dimostrato né escluso.
• Due neonati sono nati prima della 34ª settimana. Uno ha avuto bisogno di intubazione per un distress respiratorio transitorio legato alla prematurità. Nessuno è tornato a casa con ossigeno.
• La degenza fino alla dimissione a casa è durata da 5 a 30 giorni. L’età gestazionale corretta mediana alla dimissione era di 37 settimane e 4 giorni.

Endpoint primari di sicurezza: Tutti e sei i neonati avevano un sito di riparazione integro e guarito, senza perdite di liquido cerebrospinale, infezioni, separazione della pelle o tessuto anomalo all’esame. La risonanza magnetica dopo la nascita ha mostrato la risoluzione dell’erniazione del romboencefalo in tutti e sei e nessun segno di tumore. Nessun neonato ha avuto bisogno di uno shunt o di un’altra procedura di derivazione del liquido prima della dimissione. Non ci sono stati decessi. Gli autori non hanno registrato eventi avversi correlati al prodotto cellulare e dichiarano che al 1° agosto 2025 nessun bambino aveva avuto una complicanza della ferita attribuibile a esso.

Movimento delle gambe, deambulazione ed esiti vescicali e intestinali non sono riportati. Gli autori ritengono di validità incerta le osservazioni motorie precoci dopo la nascita e le hanno escluse.

Conclusioni:

Gli autori concludono che il patch non ha interferito con i benefici noti della chirurgia fetale e non ha causato effetti avversi legati alle cellule. Su questa base il DSMB e la FDA hanno permesso di proseguire lo studio come studio di fase 1/2a con 35 pazienti, senza scaglionamento.

I limiti indicati sono un campione di sei pazienti e un resoconto limitato agli esiti alla nascita. Non c’è un gruppo di controllo e il MOMS funge da confronto storico. I bambini saranno seguiti a 3, 6, 9, 12, 18, 24 e 30 mesi e poi ogni anno fino ai 6 anni, con scale motorie infantili standard (tra cui le scale Bayley e Peabody), manometria anorettale ed esame urodinamico. Solo questo follow-up potrà mostrare se le cellule migliorano la funzione.

Due degli autori detengono brevetti sulla tecnologia, ceduti all’Università della California.

Informazioni di contesto:

La riparazione fetale riduce la necessità di uno shunt, ma gli autori osservano che nel MOMS il 58% dei bambini operati prima della nascita non riusciva ancora a camminare in autonomia a 30 mesi. La chirurgia previene ulteriori danni nell’utero ma non ripara il danno già avvenuto. È questa la motivazione per aggiungere le cellule. Queste dovrebbero agire attraverso le sostanze che rilasciano, riducendo l’infiammazione e la morte delle cellule nervose. Non ci si aspetta che diventino parte del midollo spinale, e gli autori dicono che la sopravvivenza a lungo termine delle cellule non è l’obiettivo.

Sono stati affrontati due specifici problemi di sicurezza. Il gruppo ha verificato che l’azione antinfiammatoria delle cellule non impedisse la guarigione della ferita fetale, perché in precedenti lavori sulle pecore un patch di membrana amniotica aveva avuto questo effetto. Ha inoltre sorvegliato la crescita di tumori, sia dalle cellule trapiantate sia da tessuto fetale da esse stimolato. Non si è osservato né l’uno né l’altro, ma gli autori riconoscono che sei neonati seguiti fino alla nascita non possono risolvere la questione.