Infusione di cellule stromali mesenchimali del tessuto del cordone ombelicale umano nei bambini con disturbo dello spettro autistico: sintesi dello studio

Punti principali e risultati:

È un piccolo studio di sicurezza di fase I della Duke University. Dodici bambini con disturbo dello spettro autistico hanno ricevuto una, due o tre infusioni endovenose di cellule stromali mesenchimali coltivate da tessuto del cordone ombelicale donato (hCT-MSC). Gli autori contano solo altri due lavori pubblicati sulle MSC del tessuto del cordone nell’autismo.

Lo studio risponde a una domanda limitata. Mostra che il prodotto può essere preparato secondo gli standard GMP e che le infusioni sono tollerabili dal punto di vista medico nei bambini piccoli con autismo. Non era progettato per mostrare se le cellule funzionano. Metà dei bambini è migliorata in due delle tre misure dell’autismo, ma non c’era un gruppo di controllo, e gli autori dicono chiaramente che, a causa dell’effetto placebo negli studi sull’autismo, i miglioramenti non possono essere attribuiti al trattamento. Cinque dei nove bambini senza anticorpi anti-HLA all’inizio li hanno sviluppati dopo il trattamento, senza sintomi.

Obiettivo:

Verificare la sicurezza e la fattibilità di infusioni endovenose di hCT-MSC allogeniche, da donatore terzo, nei bambini con autismo, e raccogliere dati descrittivi sui sintomi dell’autismo per pianificare un successivo studio randomizzato.

Metodi:

Lo studio era di fase I, in aperto e a dosi crescenti, condotto alla Duke University con la IND FDA 17313 e registrato come NCT03099239.

Erano idonei bambini da 2 a 11 anni con diagnosi di autismo secondo il DSM-5, supportata dall’ADOS-2. Non erano idonei i bambini con una condizione psichiatrica concomitante (diversa dall’ADHD), una sindrome genetica, una storia di malattia autoimmune o di terapia immunosoppressiva, un’unità autologa di sangue del cordone idonea disponibile, o qualsiasi precedente terapia cellulare. Dovevano inoltre avere test genetici che non indicassero una causa dell’autismo, un test per la X fragile normale, una funzione d’organo normale e uno screening immunitario normale in base all’anamnesi e alla conta assoluta dei linfociti.

Nel 2017 sono stati arruolati dodici bambini, nove maschi e tre femmine, con età mediana di 6,4 anni (intervallo da 4 a 9). Il QI non verbale mediano era 38,5 (intervallo da 22 a 91).

Le cellule provenivano da tessuto del cordone donato alla Carolinas Cord Blood Bank, espanso fino al passaggio 2 secondo GMP e crioconservato in DMSO al 10%. Sono stati usati tre lotti di tre donatori, e ogni bambino ha ricevuto cellule di un solo lotto. Ogni dose era di 2 × 10⁶ cellule per chilogrammo, somministrata tramite una via endovenosa periferica in 30-60 minuti, dopo premedicazione con difenidramina e metilprednisolone. La coorte 1 (tre bambini) ha ricevuto un’infusione, la coorte 2 (tre) due e la coorte 3 (sei) tre, a intervalli di due mesi, per un totale di 27 dosi.

La sicurezza è stata valutata con visita, esami del sangue, profili immunitari e anticorpi anti-HLA all’inizio e a sei mesi, con questionari fino a 12 mesi dopo l’ultima dose. Le misure dell’autismo erano la sottoscala Socializzazione della Vineland-3 (miglioramento definito come un aumento di almeno 3 punti), l’Autism Composite del PDDBI (una diminuzione di almeno 5 punti) e la CGI-Improvement valutata dal clinico a sei mesi, tutte analizzate in modo descrittivo.

Risultati:

Tutti i 12 bambini hanno ricevuto le dosi previste. Si sono verificati due eventi avversi legati al prodotto. Un bambino della coorte 2 ha avuto una reazione di ipersensibilità con lieve ipotensione durante la seconda infusione, in un’occasione in cui il genitore aveva chiesto di omettere la difenidramina; l’infusione è stata interrotta, sono stati somministrati liquidi e altro metilprednisolone, e il bambino si è ripreso completamente. Un bambino della coorte 3 ha avuto un’ipotensione moderata (valore minimo 78/30) dopo la terza infusione, risolta con liquidi per via endovenosa. Gli autori ritengono che entrambe fossero molto probabilmente reazioni al DMSO.

Sono stati registrati altri 66 eventi avversi non gravi, tutti lievi e nessuno attribuito al prodotto, in 11 bambini su 12. Il più frequente è stata l’agitazione durante il posizionamento dell’accesso venoso e l’infusione, risolta in giornata in ogni caso. Sono stati riferiti ventidue eventi psichiatrici o comportamentali in sette bambini: aggressività (2), agitazione (5), ansia (3), comportamento oppositivo (2), depressione (1), labilità emotiva (1), insonnia (3), autolesionismo intenzionale (1) e stereotipie (4). Tre bambini hanno rappresentato 17 di questi 22 eventi. Gli eventi per bambino sono aumentati con il numero di dosi (mediane di 2, 5 e 7,5 nelle coorti 1, 2 e 3), ma l’andamento non ha raggiunto la significatività (p = 0,05). Non ci sono stati eventi avversi gravi, né malattia del trapianto contro l’ospite, né variazioni preoccupanti degli esami del sangue.

Tre bambini avevano già anticorpi anti-HLA di classe I all’inizio. Dei nove che non li avevano, cinque hanno sviluppato anticorpi a basso titolo entro sei mesi, persistenti oltre i 12 mesi. Tutti e tre i bambini con anticorpi ad ampio spettro avevano ricevuto lo stesso lotto, e tutti e quattro i bambini almeno aploidentici al loro donatore hanno sviluppato anticorpi, contro uno su otto tra quelli meno compatibili. In nessun caso c’è stato un effetto clinico.

Nelle misure dell’autismo, 6 bambini su 12 sono migliorati in almeno due delle tre (quattro in tutte e tre, due in due). Dei sei, due avevano ricevuto una dose, due ne avevano ricevute due e due tre, quindi il numero di dosi non era legato al miglioramento. Dieci bambini su 12 sono migliorati in almeno una misura. Alla CGI-I, un bambino è stato valutato “molto migliorato”, otto “minimamente migliorati” e tre “nessun cambiamento”.

Conclusioni:

Gli autori riferiscono “risultati di sicurezza favorevoli di un piccolo studio di fase I” e affermano che “sono necessari ulteriori studi per valutare pienamente la sicurezza e l’efficacia di questo approccio”. Le infusioni sono state “sicure e ben tollerate”, e “segnali di miglioramento dei sintomi principali dell’ASD sono stati descritti nel 50% dei partecipanti”. Su questa base il centro ha avviato uno studio di fase II randomizzato in doppio cieco (NCT04089579).

I limiti sono quelli indicati dagli autori stessi. “Poiché si trattava di uno studio in aperto, e considerato il ben noto effetto placebo negli studi clinici sull’ASD, non è certo che questi miglioramenti siano legati al trattamento.” Il campione “potrebbe essere troppo piccolo per rilevare” un qualsiasi rapporto tra anticorpi, numero di dosi ed esito. L’esito è stato variabile, con alcuni bambini migliorati in modo sostanziale e altri per niente. Le due reazioni all’infusione hanno portato gli autori a insistere che la terapia con MSC nei bambini venga somministrata “in un ambiente controllato, con un accesso endovenoso sicuro, monitoraggio dei parametri vitali e personale medico presente”.

Informazioni di contesto:

La motivazione degli autori è che neuroinfiammazione, attivazione della microglia o disregolazione immunitaria possano contribuire ai sintomi in un sottogruppo di bambini con autismo, e che le MSC modulino questi processi attraverso una segnalazione paracrina piuttosto che con l’attecchimento. Prima dell’uso clinico, in laboratorio era stato dimostrato che il loro prodotto sopprime le risposte dei linfociti T e riduce l’attivazione della microglia.

Dei due lavori precedenti citati, uno aveva somministrato cellule mononucleate del sangue del cordone, con o senza MSC del tessuto del cordone per via intratecale, e l’unico effetto collaterale legato al trattamento era stata una febbre transitoria in cinque bambini. L’altro aveva somministrato circa 36 milioni di cellule per via endovenosa ogni 12 settimane a 20 bambini, senza premedicazione e con più donatori per bambino; eventi avversi da lievi a moderati hanno seguito il 20% delle dosi. L’agitazione osservata durante le infusioni, e l’assenza di un legame tra numero di dosi e miglioramento, hanno portato gli autori a pianificare per il loro studio successivo una singola dose più alta invece di dosi ripetute.