Cellule staminali mesenchimali allogeniche intravitreali: studio clinico di fase II non randomizzato per la neuropatia ottica non arteritica acuta

Punti principali e risultati:

Sono stati pubblicati pochissimi studi clinici adeguatamente regolamentati sulle cellule staminali mesenchimali per una malattia del nervo ottico, e questo è uno di essi. Cinque pazienti in Spagna con un recente “ictus del nervo ottico” (neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica acuta, NA-AION) hanno ricevuto una singola iniezione di cellule staminali di midollo osseo di donatore direttamente nell’occhio e sono stati seguiti per un anno. Quattro dei cinque hanno visto meglio dopo. Uno ha sviluppato tessuto cicatriziale sulla retina che ha portato a un distacco di retina e ha perso ogni vista utile in quell’occhio.

Gli autori documentano nel dettaglio sia il beneficio sia il danno. La loro esperienza individua un rischio legato a una via di somministrazione specifica. Le cellule collocate all’interno dell’occhio stesso (iniezione intravitreale) possono aggregarsi e possono innescare cicatrizzazione. Con cinque pazienti e senza gruppo di controllo, lo studio non può dimostrare che il trattamento funzioni.

Obiettivo:

Valutare la sicurezza di una singola iniezione intravitreale di MSC allogeniche (di donatore) derivate dal midollo osseo (un prodotto chiamato MSV) nella NA-AION acuta, e registrare gli esiti visivi nell’arco di 12 mesi.

Metodi:

Si trattava di uno studio prospettico, non randomizzato, a braccio singolo, condotto presso l’istituto oculistico dell’Università di Valladolid (IOBA), approvato dall’agenzia spagnola dei medicinali e registrato come EudraCT 2016-003029-40 e NCT03173638. L’agenzia lo ha classificato come di fase II, anche se gli autori dicono che il suo scopo era soprattutto la sicurezza.

I pazienti idonei erano adulti di 50 anni o più con NA-AION in un occhio, che si presentavano entro due settimane dall’esordio dei sintomi, con almeno due dei seguenti elementi: perdita improvvisa e indolore della vista in un occhio, rigonfiamento della testa del nervo ottico e un chiaro difetto pupillare afferente relativo. Venivano esclusi i pazienti che avevano:

• Esami del sangue o un’anamnesi indicativi di arterite a cellule giganti
• Qualsiasi altra causa di neuropatia ottica, anche nell’altro occhio
• Vasculite sistemica, sclerosi multipla, malattia del collagene o precedente trattamento oncologico
• Uveite, glaucoma o una pressione oculare di 24 mmHg o più in uno dei due occhi
• Altra malattia retinica nell’occhio colpito, o chirurgia oculare nei tre mesi precedenti

Il prodotto era costituito da MSC di midollo osseo di donatore espanse secondo le norme di buona fabbricazione (GMP). Le cellule erano positive per CD105, CD73, CD90 e CD166 per almeno il 97% e positive per CD34, CD45, CD14 e HLA-DR per non più dell’1%, con una vitalità di almeno il 93%. Due dei cinque pazienti hanno ricevuto cellule dallo stesso donatore.

Procedura: In sala operatoria, con gocce anestetiche, 0,05 mL di sospensione cellulare a 1,5 × 10⁶ cellule per mL (circa 75.000 cellule) sono stati iniettati con un ago da 25 gauge attraverso la pars plana. Sono state usate gocce antibiotiche cinque volte al giorno per cinque giorni. In base alle date della tabella dell’articolo, le iniezioni sono state eseguite da 8 a 17 giorni dopo l’esordio dei sintomi.

I pazienti sono stati visitati nell’arco di 12 mesi. Ogni visita comprendeva acuità visiva meglio corretta (lettere ETDRS), pressione oculare, esame con lampada a fessura e del fondo oculare, classificazione del cristallino, OCT dello strato delle fibre nervose e delle cellule gangliari e potenziali evocati visivi. Il criterio di valutazione principale era l’assenza di infiammazione significativa all’interno dell’occhio a 12 mesi.

Risultati:

I cinque pazienti avevano un’età da 59 a 85 anni. Tutti avevano una NA-AION tipica e una vista di partenza compresa tra 0 e 25 lettere. Due avevano già avuto una NA-AION nell’altro occhio. Il testo descrive tre uomini e due donne. La tabella dell’articolo elenca tre donne e due uomini.

Vista: Le lettere ETDRS dal valore iniziale a 12 mesi sono state le seguenti.

• Paziente 1: da 17 a 27
• Paziente 2: da 0 a 54 (63 a sei mesi)
• Paziente 3: da 24 a 0
• Paziente 4: da 25 a 67 (80 a tre e a sei mesi)
• Paziente 5: da 14 a 57

Gran parte del miglioramento è comparsa tra il primo e il terzo mese. La vista dei pazienti 2 e 4 è peggiorata di nuovo tra il sesto e il dodicesimo mese, cosa che gli autori collegano alla progressione della cataratta.

All’elettrofisiologia e all’OCT, l’ampiezza della P100 nei potenziali evocati visivi da pattern è migliorata in tre pazienti, e la risposta al lampo è migliorata in tre. Gli strati delle fibre nervose e delle cellule gangliari si sono assottigliati in tutti e cinque man mano che il rigonfiamento si risolveva e si instaurava un’atrofia ottica parziale. Gli autori si limitano a ipotizzare che l’assottigliamento dopo i sei mesi sia stato più lieve rispetto alle serie di storia naturale.

Sicurezza:

• Nessun paziente ha sviluppato infiammazione acuta o cronica all’interno dell’occhio, e la pressione oculare non è cambiata in modo significativo.
• Membrana epiretinica in 1 paziente su 5. Il paziente 3 ha sviluppato una membrana sulla superficie retinica tra la visita a un mese e quella a tre mesi. Il paziente all’inizio ha rifiutato l’intervento, è seguito un distacco di retina trazionale e un anno dopo sono stati necessari un intervento di cataratta e una vitrectomia con olio di silicone. Un grande foro maculare non ha potuto essere chiuso. La vista finale era di 0 lettere.
• Un ammasso di cellule dietro il cristallino in 1 paziente su 5. Il paziente 2 ha sviluppato un aggregato dietro il cristallino poco dopo l’iniezione. È svanito nel corso dei mesi ma ha lasciato una significativa cataratta subcapsulare posteriore.
• La progressione della cataratta è stata registrata in tutti e quattro gli occhi che avevano ancora il cristallino naturale (il quinto paziente aveva già un cristallino artificiale). Gli autori scrivono che le opacità del cristallino sono progredite “con una possibile relazione con la procedura di iniezione”.

Conclusioni:

Gli autori concludono che le MSC di donatore per via intravitreale sono state ben tollerate e che il rapporto rischio-beneficio giustifica uno studio più ampio, ora pianificato in quattro centri spagnoli. Riconoscono che lo studio era stato progettato per valutare la sicurezza e non l’efficacia, che cinque pazienti non permettono conclusioni e che la NA-AION spesso migliora da sola. Nell’Ischemic Optic Neuropathy Decompression Trial, circa il 30% dei pazienti non trattati ha recuperato tre o più righe e circa il 20% ne ha perse tre o più.

Definiscono la membrana epiretinica “la complicanza più grave” e ritengono che sia probabilmente correlata all’iniezione. Per lo studio successivo hanno aggiunto un criterio di esclusione (vitreo ancora aderente alla retina) e un monitoraggio più ravvicinato della superficie retinica.

Informazioni di contesto:

Tempistica: Lo studio ha preso in prestito dalla medicina dell’ictus l’idea di una finestra terapeutica, cioè il trattamento entro pochi giorni, mentre le cellule nervose danneggiate possono ancora essere salvate. Gli autori criticano su questo punto i precedenti resoconti SCOTS sulle cellule di midollo osseo per le malattie del nervo ottico. In quei resoconti la perdita visiva durava in media 9,8 anni (intervallo da 1 a 35), e sono state mescolate diverse vie di somministrazione e malattie non correlate. Il presente studio non fornisce alcuna informazione sull’atrofia ottica di lunga data.

Sulla cicatrizzazione, la discussione elenca resoconti pubblicati di MSC intravitreali che hanno causato membrane epiretiniche, vitreoretinopatia proliferativa, distacco di retina, glaucoma secondario e crescita di nuovi vasi. Le MSC lasciate sulla superficie retinica possono trasformarsi in miofibroblasti che formano cicatrici. Nel precedente lavoro del gruppo sui conigli, le cellule iniettate si sono raccolte sopra la testa del nervo ottico e dietro il cristallino, in corrispondenza di quanto osservato nel paziente 2. Gli autori suggeriscono che gli esosomi di MSC privi di cellule potrebbero essere più sicuri, perché non possono moltiplicarsi.

L’articolo non testa la somministrazione endovenosa, intratecale o retrobulbare e non offre alcuna prova a favore o contro di esse.