Sicurezza ed efficacia a lungo termine della terapia cellulare sistemica DT-DEC01 in pazienti non deambulanti con distrofia muscolare di Duchenne: una valutazione clinica a 24 mesi

Punti principali e risultati:

Questo articolo riporta tre ragazzi non deambulanti con distrofia muscolare di Duchenne (DMD) in Polonia, che hanno ricevuto ciascuno una dose di DT-DEC01, un prodotto personalizzato ottenuto fondendo le cellule muscolari del ragazzo stesso con cellule muscolari di un parente sano. Le cellule sono state infuse nell’osso in anestesia generale. Nell’arco di 12 o 24 mesi non sono stati registrati eventi avversi correlati al trattamento, e gli autori riferiscono miglioramenti della funzione del braccio, della presa, dei test respiratori e dell’ecografia cardiaca.

Lo includiamo perché è uno dei pochi resoconti clinici recenti di una terapia a base di mioblasti nella DMD, e le famiglie lo incontreranno. I risultati richiedono grande cautela. Lo studio aveva tre pazienti, nessun gruppo di controllo e nessun cieco. Lo studio è stato finanziato dall’azienda che possiede il prodotto, e ogni autore è azionista, dipendente o è stato pagato per il lavoro sullo studio. L’articolo non fornisce alcun numero di registrazione dello studio. Una revisione indipendente pubblicata due mesi prima (Łoboda e Dulak, riassunta anch’essa su questo sito) indica questo approccio come scientificamente non supportato. Sia il tipo di cellula sia la via di somministrazione differiscono da qualsiasi cosa usata nella nostra clinica.

Obiettivo:

Valutare la sicurezza e l’efficacia esplorativa di una singola dose intraossea sistemica di DT-DEC01 in pazienti non deambulanti con DMD per un periodo fino a 24 mesi.

Metodi:

Si trattava di uno studio pilota monocentrico, in aperto, a Poznań, approvato dal comitato di bioetica locale (approvazione 46/2019). Alla voce “Clinical Trial Number” l’articolo riporta “Not applicable”.

I criteri di idoneità richiedevano un’età da 5 a 18 anni, DMD confermata geneticamente e prove di deterioramento motorio progressivo. Una terapia immunosoppressiva in corso o la partecipazione recente a un altro studio su un farmaco comportavano l’esclusione. I tre ragazzi arruolati erano:

• Paziente 1: 15 anni, delezione degli esoni da 48 a 50, dose 2 milioni di cellule per kg
• Paziente 2: 11 anni, delezione dell’esone 52, dose 4 milioni di cellule per kg
• Paziente 3: 16 anni, mutazione non senso, dose 6 milioni di cellule per kg

L’articolo non dice se i ragazzi assumessero corticosteroidi o farmaci per il cuore, né se questi siano cambiati durante il follow-up.

Per produrre il prodotto sono state prelevate biopsie muscolari dal ragazzo e da un donatore sano imparentato, selezionato in base all’anamnesi e a esami del sangue per le infezioni. I mioblasti di ciascuno sono stati coltivati, fusi in laboratorio con polietilenglicole, selezionati con citometria a flusso per scegliere le cellule chimeriche fuse “che esprimono distrofina” (“dystrophin expressing chimeric”) ed espansi in condizioni GMP. Ogni lotto è stato preparato per un solo paziente.

Ogni ragazzo ha ricevuto una singola infusione nell’osso in anestesia generale. Non è stata somministrata alcuna immunosoppressione.

Gli eventi avversi e gli anticorpi anti-HLA specifici del donatore sono stati valutati a 1, 3, 6, 12, 18 e 24 mesi. Le misure esplorative alle stesse visite erano Performance of Upper Limb (PUL 2.0), forza di presa, durata del potenziale di unità motoria all’elettromiografia (EMG), ecocardiografia (frazione di eiezione e frazione di accorciamento), spirometria e movimenti giornalieri del braccio contati con un normale activity tracker da polso.

Risultati:

I pazienti 1 e 2 hanno completato 24 mesi di follow-up. Il paziente 3 ne ha completati 12.

Sicurezza: Non sono stati registrati eventi avversi o eventi avversi gravi correlati allo studio, e nessuno dei tre ragazzi ha sviluppato anticorpi specifici del donatore. L’articolo non elenca gli eventi avversi ritenuti non correlati al trattamento e non descrive se ci siano state complicanze delle biopsie muscolari o dell’anestesia.

Paziente 1: Il PUL totale era aumentato del 25% a 18 mesi, poi era del 5% sopra il valore iniziale a 24 mesi. La forza di presa era aumentata del 22% (destra) e del 26% (sinistra) a 6 mesi, poi era del 6% e del 3% sopra il valore iniziale a 24 mesi. La frazione di eiezione era salita del 6% e la frazione di accorciamento del 12% a 18 mesi. La capacità vitale forzata (FVC) era aumentata del 28% a 12 mesi e del 17% a 24 mesi, e la FVC in percentuale del previsto è passata dal 70% al 90%. I movimenti giornalieri del braccio erano aumentati del 185% a 12 mesi ed erano tornati al valore iniziale a 24 mesi.

Paziente 2: Il PUL totale era aumentato del 15% a 12 mesi e del 5% a 18 mesi. La presa sinistra era aumentata del 22% a 24 mesi. La frazione di eiezione era salita dell’11% e la frazione di accorciamento del 17% a 12 mesi. La FVC era aumentata del 71% a 18 mesi e del 59% a 24 mesi, e la FVC in percentuale del previsto è passata dal 38% al 48%. I movimenti giornalieri del braccio registrati erano aumentati del 1.150% a 24 mesi.

Paziente 3: Il PUL totale era aumentato del 12% all’inizio e del 6% a 12 mesi. La presa sinistra era aumentata del 34% a 12 mesi. La frazione di eiezione era salita del 7% a 12 mesi. Il test respiratorio iniziale è stato giudicato inaffidabile, quindi come valore iniziale è stato usato il risultato a 1 mese dopo il trattamento. La FVC in percentuale del previsto era allora del 56% a 1 mese e del 51% a 12 mesi. I conteggi dei movimenti del braccio sono rimasti vicini al valore iniziale.

All’EMG, la durata del potenziale di unità motoria è aumentata in tutti i muscoli testati, fino al 402% in un muscolo a una visita, con ampie oscillazioni da una visita all’altra.

Gli autori descrivono correlazioni “da moderate a forti” tra le variazioni di forza di presa, PUL ed EMG (r da 0,549 a 0,780). Nessuna era statisticamente significativa (p da 0,068 a 0,259).

Conclusioni:

Gli autori concludono che il DT-DEC01 ha mostrato un profilo di sicurezza favorevole a lungo termine e benefici funzionali sostenuti, e che ha il potenziale per essere una terapia universale, indipendente dalla mutazione. Riconoscono la piccola dimensione del campione e chiedono studi di fase II più ampi con espansione della dose, analisi dei biomarcatori e follow-up più lungo.

Informazioni di contesto:

Diverse caratteristiche dello studio limitano ciò che se ne può concludere.

• I tre ragazzi hanno ricevuto ciascuno una dose diversa e non c’era un gruppo di confronto. I test che dipendono dallo sforzo, come spirometria, presa e PUL, variano con la crescita, l’esercizio e la motivazione. Un ragazzo che passa da 11 a 13 anni aumenterà il proprio volume polmonare assoluto con la sola crescita. Tutti i soggetti coinvolti sapevano che il trattamento era stato somministrato.
• La maggior parte dei miglioramenti ha raggiunto un picco e poi è calata. Nel paziente 1, PUL, presa e movimenti del braccio erano di nuovo vicini al valore iniziale a 24 mesi. Le cifre citate con maggiore rilievo provengono di solito dalla migliore visita singola e non dall’ultima.
• Alcune cifre sono incoerenti all’interno dell’articolo. La discussione cita aumenti della frazione di eiezione “fino al 18%” e un aumento del PUL “fino al 25% a 12 mesi”. La sezione dei risultati riporta un aumento massimo della frazione di eiezione dell’11% e l’aumento del PUL del 25% a 18 mesi. Questa sintesi segue la sezione dei risultati.
• Il confronto con il deramiocel è superato. L’articolo descrive il deramiocel come un prodotto che ha mostrato un’efficacia insufficiente. È stato pubblicato prima che lo studio HOPE-3, controllato con placebo su 106 pazienti, riferisse un risultato principale positivo. Tre pazienti in aperto non possono comunque essere confrontati direttamente con un braccio di uno studio in cieco.
• I conflitti di interesse sono estesi. Lo studio è stato finanziato da Dystrogen Therapeutics. Il primo autore ne è il direttore medico, azionista e inventore nella domanda di brevetto. Un altro autore ne è l’amministratore delegato e azionista. Due sono dipendenti e i restanti cinque hanno ricevuto compensi per il lavoro sullo studio.
• La logica biologica è contestata. Revisori indipendenti sottolineano che è stato ripetutamente dimostrato che i mioblasti non passano dal flusso sanguigno al muscolo. L’articolo non ha misurato alcuna distrofina nei muscoli dei pazienti, quindi non può dimostrare che le cellule abbiano raggiunto il muscolo o vi abbiano prodotto distrofina.

Gli autori suggeriscono che gli effetti possano derivare da meccanismi diversi dalla sostituzione muscolare, come il trasferimento di mitocondri sani, la segnalazione paracrina o la modulazione immunitaria. Restano ipotesi. Il resoconto descrive una serie iniziale, non controllata, condotta dall’azienda, e servirebbe uno studio randomizzato prima di poter fare affidamento su uno qualsiasi dei benefici riferiti.