Mantenimento degli effetti sinergici della terapia combinata con cellule del sangue del cordone ed eritropoietina dopo un'ulteriore infusione di sangue del cordone nei bambini con paralisi cerebrale: studio di estensione in aperto di 1 anno di uno studio randomizzato controllato con placebo, sintesi dello studio

Punti principali e risultati:

Le famiglie chiedono spesso se una seconda infusione si aggiunga alla prima. Questo studio coreano è uno dei pochissimi con dati su questa domanda. A tutti i bambini che avevano completato uno studio randomizzato controllato con placebo sul sangue del cordone ombelicale (UCB) allogenico, con o senza eritropoietina (EPO), è stata offerta un’ulteriore infusione di sangue del cordone in aperto 15 mesi dopo il primo trattamento, con un follow-up di un altro anno. I bambini che hanno ricevuto sangue del cordone due volte possono quindi essere confrontati con quelli che lo hanno ricevuto una volta.

Gli autori definiscono il proprio risultato “deludente”. I progressi nell’anno di estensione sono stati molto inferiori a quelli del primo anno dello studio (1,55 contro 5,75 punti GMFM-66; 1,97 contro 5,69 nei bambini trattati solo con sangue del cordone entrambe le volte), e una seconda dose non ha dato risultati significativamente migliori di una dose singola. Poiché nell’estensione tutti i bambini sono stati trattati, non c’era un gruppo di confronto non trattato. I dati suggeriscono comunque che età e dose di cellule influiscono sulla risposta, e che il sangue del cordone combinato con l’EPO potrebbe avere un vantaggio duraturo nei bambini gravemente colpiti.

Obiettivo:

Verificare se l’effetto combinato di sangue del cordone ed EPO osservato nello studio originale persista per due anni e se un’ulteriore infusione aggiunga un beneficio.

Metodi:

Si trattava di un’estensione in aperto di 1 anno di uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo presso il CHA Bundang Medical Center, in Corea del Sud (NCT03130816).

I gruppi originali erano (A) UCB più EPO, (B) UCB più EPO placebo, (C) UCB placebo più EPO e (D) doppio placebo. Queste etichette sono state mantenute per l’analisi, e l’assegnazione è rimasta nascosta finché l’ultimo bambino non ha ricevuto la seconda infusione.

Sono stati invitati tutti i bambini del primo studio. Doveva essere disponibile un’unità allogenica compatibile per gruppo sanguigno con almeno 2 × 10⁷ cellule nucleate totali (TNC) per kg e una compatibilità in almeno 3 dei 6 loci HLA. Tra le esclusioni figuravano polmonite ab ingestis, malattie genetiche, coagulopatie, epilessia refrattaria, ipertensione, compromissione epatica o renale e tumori.

Trattamento: al mese 15 (T15) ogni bambino ha ricevuto un’infusione endovenosa di sangue del cordone allogenico della banca del sangue del cordone CHA, lavato subito prima dell’uso per rimuovere il crioprotettore, con clorfenamina un’ora prima. È stata somministrata ciclosporina per bocca, 7 mg/kg due volte al giorno, per 10 giorni, da 2 giorni prima a 7 giorni dopo l’infusione. Questa volta non è stata somministrata EPO. Tutti i bambini hanno proseguito la riabilitazione.

GMFM-66, Gross Motor Performance Measure (GMPM) e Bayley Scales of Infant Development II (BSID-II) sono stati valutati a T15 e 3, 6 e 12 mesi dopo (T18, T21, T27). I sottogruppi sono stati definiti in base alla gravità (GMFCS da I a III contro IV-V) e alla dose superiore o inferiore alla mediana.

Risultati:

Degli 88 bambini che avevano completato il primo studio, 76 hanno partecipato all’estensione e 69 sono stati analizzati (16, 19, 16 e 18 nei gruppi da A a D). Sette hanno smesso di presentarsi. L’età media era di 4,29 anni (da 1,9 a 7,5), e 41 dei 69 bambini erano al livello GMFCS IV o V. Il gruppo D comprendeva un numero significativamente maggiore di bambini gravemente colpiti (16 su 18, p = 0,045). La dose media era di 4,4 × 10⁷ TNC per kg, inferiore a quella del primo studio (da 4,8 a 5,0 × 10⁷).

Sicurezza:

• Quattro eventi avversi in due bambini sono stati giudicati possibilmente correlati. Un bambino ha avuto tosse e nausea durante l’infusione, risolte in pochi minuti dopo un antistaminico. Un altro, che aveva appena avuto un’infezione respiratoria, ha sviluppato febbre e broncopolmonite il giorno successivo ed è guarito con quattro giorni di antibiotici.
• Undici eventi avversi gravi si sono verificati in cinque bambini, tutti un mese o più dopo il trattamento e tutti giudicati improbabilmente correlati. Le crisi epilettiche sono state le più frequenti (sei eventi in quattro bambini, tre dei quali febbrili). Un bambino ha avuto la sua prima crisi in assoluto, e il suo EEG prima dell’infusione mostrava già un pattern di crisi parziali.

Punteggi motori: nel complesso i bambini sono migliorati in tutte le misure durante l’anno di estensione. Tuttavia, il progresso del GMFM-66 da T15 a T27 è stato di 1,55 punti, contro 5,75 punti nel primo anno dello studio (p inferiore a 0,05). Il gruppo B ha ricevuto solo sangue del cordone entrambe le volte e ha guadagnato 5,69 punti la prima volta e 1,97 la seconda. I gruppi C e D, che ricevevano sangue del cordone per la prima volta ma avevano ormai più di 4 anni, hanno guadagnato solo 1,22 e 1,05 punti.

I bambini che hanno ricevuto sangue del cordone due volte (gruppi A e B) tendevano a progressi del GMFM-66 maggiori rispetto a quelli che lo avevano ricevuto una volta (C e D), ma la differenza non era significativa, e non sono state trovate differenze tra i quattro gruppi a 3, 6 o 12 mesi.

Tra i 41 bambini ai livelli GMFCS IV o V, il gruppo A (UCB più EPO, poi di nuovo UCB) è migliorato significativamente di più del gruppo D sulla GMPM, misurata dal primo basale fino a T27 (p inferiore a 0,05). In questo sottogruppo il gruppo A contava solo 8 bambini.

Dose: i bambini che hanno ricevuto almeno 4,4 × 10⁷ TNC per kg (n = 35) hanno ottenuto progressi maggiori di quelli che ne hanno ricevute meno (n = 34) sul GMFM-66 e sulla scala motoria della BSID-II a 6 e 12 mesi, e sulla scala mentale della BSID-II in tutto il periodo (p inferiore a 0,05). La dose era correlata alla variazione del punteggio mentale nel corso dell’anno (r = 0,536).

Conclusioni:

Gli autori concludono che combinare il sangue del cordone con l’EPO potrebbe essere più efficace, che il vantaggio potrebbe durare due anni nei bambini con compromissione grave e che un numero maggiore di cellule porta a esiti migliori. Contrariamente alla loro ipotesi, le dosi ripetute non hanno prodotto un beneficio cumulativo significativo. Ritengono che l’intervallo di 15 mesi fosse troppo lungo, osservando che altri studi a dosi ripetute hanno usato intervalli da giorni a settimane.

Spiegano la debole risposta del secondo anno soprattutto con l’età. I bambini al livello GMFCS V raggiungono il 90% della capacità motoria attesa a circa 2 anni e 5 mesi, quelli al livello IV a circa 3 anni e 2 mesi. L’età media di questa coorte era di 4,3 anni.

Gli autori indicano diversi limiti. L’estensione non aveva un gruppo di controllo non trattato, quindi il miglioramento non può essere chiaramente separato dal normale sviluppo. I gruppi erano disomogenei nella funzione al basale. La BSID-II aveva un effetto tetto (quattro bambini hanno raggiunto il punteggio mentale massimo). L’affermazione dell’abstract secondo cui la terapia combinata è “più efficace” si basa sul confronto GMPM nel sottogruppo grave. L’analisi sull’intero gruppo non ha trovato differenze tra i gruppi.

Informazioni di contesto:

L’eritropoietina ha effetti neuroprotettivi nei modelli di laboratorio. In topi neonati con lesione cerebrale da carenza di ossigeno, cellule del sangue del cordone ed EPO insieme hanno ridotto la morte cellulare più di ciascuna da sola. Lo studio originale ha somministrato 500 UI/kg per via endovenosa due ore prima del sangue del cordone, poi cinque dosi sottocutanee a intervalli di tre giorni.

In questo protocollo, sangue del cordone parzialmente compatibile per HLA da un donatore non consanguineo viene somministrato insieme a un ciclo di 10 giorni di ciclosporina, un immunosoppressore. Gli autori giudicano lo schema sicuro nel complesso, ma collegano l’unico caso di polmonite alla riduzione della funzione immunitaria causata dalla ciclosporina in un bambino appena guarito da un raffreddore.