Terapia basata su cellule staminali mesenchimali per l'atassia cerebellare: dal laboratorio al letto del paziente, sintesi dello studio

Punti principali e risultati:

È una revisione narrativa di un gruppo universitario coreano che da diversi anni sperimenta cellule staminali mesenchimali (MSC) umane in modelli murini di atassia cerebellare. Tratta il loro lavoro sugli animali, i pochi studi sull’uomo e l’unico prodotto a base di MSC per l’atassia arrivato a uno studio controllato con placebo.

La revisione sostiene tre punti principali. Il beneficio proposto delle MSC è protettivo, e non ci si aspetta che le cellule sostituiscano le cellule di Purkinje perdute. Gli autori sostengono che le cellule di un donatore siano preferibili a quelle del paziente stesso, sulla base di un risultato di laboratorio sulle MSC dei pazienti con atassia. Affermano inoltre che le evidenze sull’uomo sono ancora scarse. La maggior parte degli studi sugli animali esaminati è degli autori stessi. I risultati clinici più positivi che citano provengono da una presentazione aziendale a un congresso e da registrazioni di studi clinici, e per essi non viene citato alcun articolo sottoposto a revisione paritaria.

Obiettivo:

Valutare le evidenze precliniche e cliniche sulla terapia con MSC nelle diverse cause di atassia cerebellare, descrivere un meccanismo comune e proporre un piano per gli studi futuri.

Metodi:

Gli autori hanno consultato PubMed/MEDLINE, Embase e la Cochrane Library per il periodo 2000-2026, combinando termini relativi alle MSC con “cerebellar ataxia”, “spinocerebellar ataxia”, “Purkinje cell” e “stem cell therapy”. Non vengono indicati né il numero di record esaminati, né una valutazione della qualità, né un’analisi aggregata, quindi, nonostante la parola “sistematica” nei metodi, si tratta di una revisione narrativa. Gli autori riconoscono che i modelli animali di atassia immunomediata (come quella anti-GAD65) e di atassia di Friedreich non sono stati considerati.

Risultati:

Tre modelli murini (tutti preclinici):

• Nel modello infiammatorio è stato iniettato LPS nel cervelletto. MSC umane di donatore somministrate tre giorni dopo hanno migliorato la prestazione al rotarod nell’arco di quattro settimane. La perdita di cellule di Purkinje è stata di circa il 15% invece di circa il 40%, TNF-alfa e IL-1 beta sono diminuiti e il fattore TSG-6 derivato dalle MSC è circa raddoppiato.
• Nel modello tossico/dello sviluppo, a topi neonati è stato somministrato il chemioterapico citarabina. MSC somministrate a topi adulti con deficit già stabiliti hanno migliorato i punteggi al rotarod e al test del campo aperto nell’arco di 12 settimane. BDNF e GDNF sono aumentati da 1,1 a 2,4 volte nel cervelletto dell’ospite stesso, fenomeno che gli autori chiamano “riprogrammazione del tessuto ospite”.
• Nel modello genetico (topi transgenici SCA2), le MSC sono state iniziate solo dopo la comparsa dei sintomi, e il declino al rotarod è stato rallentato fino alle 50 settimane di età. La revisione afferma che i topi trattati mantenevano circa il 70% della funzione iniziale contro il 35-40% nei controlli. L’articolo originale, di cui abbiamo pubblicato una sintesi separata, riporta tempi al rotarod di 311 secondi (trattati) e 206 secondi (non trattati) a 50 settimane, partendo da 345 secondi. La direzione è la stessa, ma le percentuali della revisione non corrispondono esattamente alla fonte.

Cellule del paziente e cellule di donatore: uno studio del 2020 dello stesso gruppo ha rilevato che le MSC prelevate da persone con atassia cerebellare secernevano molto meno FSTL1, TGFB1, IGFBP3 e GAS6 rispetto alle MSC di donatori sani di età simile, pur superando i normali test di identità. Gli autori usano questo dato per sostenere l’uso di cellule allogeniche (di donatore) e il test di potenza di ogni lotto. La loro spiegazione, cioè alterazioni epigenetiche dovute all’infiammazione cronica, è presentata come probabile ma non è stata dimostrata.

Evidenze sull’uomo:

• Un caso clinico (Ko 2021) descrive un uomo di 60 anni con atassia sporadica a esordio in età adulta che ha ricevuto MSC del midollo osseo di donatore per via intratecale, 3 × 10⁷ cellule per infusione, in tre cicli a distanza di quattro mesi. Il SARA è passato da 14 a 10 a sei mesi ed era 12 a dodici mesi. L’unico risultato avverso è stato un lieve aumento temporaneo dei globuli bianchi nel LCS, scomparso entro 7 giorni. Gli autori affermano che non si possono escludere l’effetto placebo, la fluttuazione naturale o il bias dell’osservatore.
• Stemchymal è un prodotto di MSC allogeniche del tessuto adiposo somministrato per via endovenosa. Secondo la revisione, uno studio di fase II randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo a Taiwan (NCT02540655) ha somministrato tre infusioni in 12 mesi a pazienti con SCA3 con SARA di 9 o più, e ha riferito una stabilizzazione del SARA e del SARA funzionale, con un miglioramento di circa 1,3 punti del SARA funzionale a 12 mesi. La SCA3 non trattata peggiora di solito da 1,4 a 1,6 punti SARA all’anno. Uno studio giapponese di fase II nella SCA3 e nella SCA6 è descritto come coerente, ed è registrato uno studio statunitense di fase IIb (NCT06397274). Questi risultati sono citati da una presentazione a un congresso dell’aprile 2025. Non viene citata alcuna pubblicazione su rivista.
• Gli studi in aperto precedenti sono Tsai 2017 (sei pazienti con SCA3 e un paziente con MSA-C, una dose endovenosa di MSC del tessuto adiposo, tollerata per 12 mesi) e Jin 2013 (16 pazienti con SCA confermata geneticamente, MSC del cordone ombelicale, miglioramento all’ICARS e alla Berg Balance Scale).
• Due meta-analisi sono giunte a conclusioni prudenti. Bhartiya 2023 ha raggruppato 3 studi con 47 pazienti e ha trovato una tendenza non significativa al miglioramento. Appelt 2021 non ha trovato un miglioramento funzionale statisticamente significativo.
• Nessuno studio ha riferito un evento avverso grave legato alle MSC, né formazione di tessuto ectopico o di tumori.

Altre terapie cellulari: le cellule staminali neurali potrebbero in teoria sostituire i neuroni, ma comportano maggiori rischi di produzione, immunitari e tumorali. Il trapianto di cellule staminali del sangue nell’atassia-teleangectasia ripara il sistema immunitario, ma non rallenta il declino neurologico. Per l’atassia di Friedreich gli autori considerano più logico l’approccio con cellule staminali del sangue corrette geneticamente, poiché le MSC non agiscono sulla frataxina mancante.

Conclusioni:

Gli autori concludono che le MSC agiscono su danni a valle comuni (infiammazione e perdita del sostegno dei fattori di crescita) e che il settore dovrebbe passare a studi controllati con placebo. Elencano i seguenti problemi aperti:

• Infusioni intratecali ripetute di cellule di donatore comportano un rischio teorico di sensibilizzare il sistema immunitario. Gli autori chiedono di monitorare gli anticorpi specifici contro il donatore oltre i 12 mesi.
• La fonte delle cellule influisce sul prodotto. Le MSC del midollo osseo, del tessuto adiposo e del cordone ombelicale secernono miscele diverse, e i donatori differiscono tra loro.
• Dose, intervallo e via di somministrazione non sono definiti per l’atassia. Si afferma che la somministrazione intratecale porti più cellule nella parte posteriore del cervello rispetto a quella endovenosa, ma non esiste un confronto diretto.
• Le MSC iniettate sopravvivono solo per breve tempo. Sono rilevabili per 1-4 settimane e sono in gran parte scomparse dopo 4-8 settimane.
• Non esistono dati di sicurezza oltre i 12 mesi nell’atassia.

Propongono uno studio di fase I/IIa su 20-30 pazienti (SARA da 8 a 20, 12 mesi) e uno studio di fase III su 80-120 pazienti per braccio in 18 mesi, dimensionato per rilevare una differenza di 2,4 punti SARA.

L’articolo contiene un’incoerenza. La conclusione afferma che le evidenze cliniche “consistono attualmente in un singolo caso clinico non controllato”, mentre lo stesso paragrafo definisce i risultati di Stemchymal le evidenze controllate più solide disponibili.

Informazioni di contesto:

L’atassia cerebellare colpisce circa 26 persone su 100.000 e comprende più di 50 sottotipi di atassia spinocerebellare. Il meccanismo descritto dalla revisione è una segnalazione chimica. Le MSC rilasciano prostaglandina E2 e TSG-6, che spostano la microglia (le cellule immunitarie del cervello) da uno stato aggressivo a uno calmante, e fattori di crescita (BDNF, GDNF, IGF-1) che sostengono le cellule di Purkinje e le cellule dei granuli. La trasformazione delle MSC in neuroni avviene a tassi trascurabili. Poiché le cellule scompaiono nel giro di settimane, gli autori suggeriscono un modello “hit-and-run”, in cui una breve esposizione avvia nel tessuto ospite cambiamenti protettivi più duraturi. Questo modello resta un’ipotesi.