PRIUM-Cell: programma di riparazione in utero del mielomeningocele con cellule stromali mesenchimali, sintesi dello studio

Punti principali e risultati:

Questo articolo è un protocollo di ricerca, non un resoconto di risultati. Descrive PRIUM-Cell, uno studio clinico previsto all’ospedale Armand-Trousseau di Parigi che aggiungerà un patch di cellule stromali mesenchimali del cordone ombelicale da donatore alla chirurgia fetale standard a cielo aperto per la spina bifida (mielomeningocele). Il patch viene posato direttamente sul midollo spinale esposto del bambino prima della chiusura del difetto, tra la 23ª e la 26ª settimana di gravidanza. L’articolo originale è in francese, con un abstract in inglese.

Al momento della stesura nessun paziente era stato trattato, quindi l’articolo non contiene dati di sicurezza o di efficacia sull’uomo. Le ragioni dello studio si basano sugli esperimenti del gruppo stesso su agnelli fetali, in cui il patch ha migliorato movimento e continenza, e sui dati di sicurezza delle cellule mesenchimali usate in altre malattie. Lo studio è piccolo (13 gravidanze), non ha un gruppo di controllo e il suo obiettivo principale è dimostrare che il patch può essere applicato in sicurezza. È pensato per decidere se valga la pena di condurre uno studio più ampio, non per dimostrare che il trattamento funzioni.

Obiettivo:

Valutare se un patch di cellule stromali mesenchimali allogeniche (da donatore) derivate dal cordone ombelicale (UC-MSC) possa essere applicato durante la chirurgia fetale a cielo aperto per il mielomeningocele, e se sia sicuro per il neonato. Gli obiettivi secondari sono la sicurezza per la madre e per il bambino fino a 36 mesi, e i primi segni di beneficio per il bambino fino a 36 mesi.

Metodi:

L’articolo spiega le ragioni dello studio. Dal 2011 è dimostrato che la chirurgia fetale per la spina bifida migliora gli esiti rispetto alla chirurgia dopo la nascita, con un guadagno di uno o due livelli motori nel 40% dei bambini e un dimezzamento del rischio di idrocefalo da trattare. Il beneficio è parziale: solo il 71% dei bambini operati cammina in autonomia e il 62% ha ancora bisogno del cateterismo vescicale quotidiano. Il gruppo ha quindi sviluppato un patch cellulare pensato per migliorare la riparazione del midollo spinale durante l’intervento.

In otto anni il gruppo ha testato in un modello ovino di spina bifida patch con cellule di cordone ombelicale di pecora e, in seguito, di cordone ombelicale umano. Con le cellule di pecora ha riportato una funzione motoria e urinaria chiaramente migliore, una migliore conservazione del tessuto del midollo spinale e delle cellule nervose e meno cicatrizzazione tra midollo e pelle. Con le cellule umane nelle pecore il beneficio motorio era minore. Non sono stati osservati effetti collaterali materni, fetali o neonatali, le cellule non si sono allontanate dal patch e 53 giorni dopo l’intervento non sono state trovate cellule nel midollo spinale. Gli autori ne deducono che le cellule non si trasformano in cellule nervose e probabilmente agiscono rilasciando fattori protettivi e antifibrotici. In laboratorio le cellule secernevano fattori come BDNF, NGF, Galectina-1, MFG-E8 e HGF.

Risultati:

Trattandosi di un protocollo, l’articolo riporta ciò che è previsto e non risultati.

Disegno: Uno studio prospettico di fase I/II monocentrico, in aperto e non comparativo, con disegno A’Hern a uno stadio. Non c’è un gruppo di controllo e lo studio non è in cieco.

Chi può partecipare: Donne gravide maggiorenni con copertura sanitaria in Francia che parlano francese, con un singolo feto affetto da mielomeningocele o mieloschisi (una forma piatta di spina bifida aperta) il cui livello superiore si trova tra la prima vertebra toracica (T1) e la prima sacrale (S1), con malformazione di Chiari di tipo 2, a meno di 26 settimane di gravidanza e senza altre malformazioni o anomalie genetiche. Tra le esclusioni: gravidanze gemellari o plurime, un alto rischio di parto pretermine (per esempio una cervice più corta di 25 mm o un precedente parto pretermine), una precedente cicatrice uterina sul corpo dell’utero, placenta previa, un indice di massa corporea superiore a 35, una malformazione uterina, un’angolazione anomala della colonna fetale, l’impossibilità di un’anestesia generale e HIV, epatite B o epatite C.

Numero di pazienti: 13 gravidanze.

Prodotto cellulare e dose: Un patch di 17 milioni di UC-MSC allogeniche su uno scaffold semirigido (il materiale dello scaffold non è descritto in questo articolo), prodotto secondo gli standard Good Manufacturing Practice dalla struttura di terapia cellulare e genica Centre MEARY degli ospedali pubblici di Parigi (AP-HP). Il numero di cellule è stato scelto in base al lavoro del gruppo sugli animali.

Tempistica e procedura: Il patch viene applicato sull’intero midollo spinale fetale esposto durante l’intervento standard di chirurgia fetale a cielo aperto del centro tra la 23ª e la 26ª settimana, e il difetto viene poi chiuso sopra di esso in due strati. Le madri restano in ospedale per 7 giorni di stretto monitoraggio, poi vengono visitate ogni settimana fino al parto.

Esito primario: Una misura combinata di successo. L’intero patch deve essere applicato e il difetto chiuso sopra di esso, e il neonato non deve avere complicanze alla nascita, cioè una cicatrice guarita senza infezione della ferita e senza perdita di liquido cerebrospinale. Lo studio sarà ritenuto meritevole di proseguire se almeno 8 delle 13 procedure avranno successo. Le soglie sono un tasso di successo del 30%, al di sotto del quale la tecnica è considerata non abbastanza efficace, e il 70% come obiettivo.

Esiti secondari:

• Complicanze materne durante l’intervento, la gravidanza, il parto e dopo la nascita (per esempio emorragia che richiede trasfusione, rottura precoce delle membrane prima della 37ª settimana, infezione intrauterina, preeclampsia).
• Sicurezza neonatale: nascita prima della 37ª settimana e complicanze gravi della prematurità, oltre a controlli per tumori a 8 settimane (esame clinico, ecografia cerebrale e risonanza magnetica cerebrale) e a 36 mesi (esame e risonanza magnetica cerebrale).
• Efficacia a 8 settimane: risonanza magnetica o ecografia cerebrale e spinale (dimensioni dei ventricoli, malformazione di Chiari, midollo ancorato, siringomielia), livello motorio rispetto a quello osservato prima della nascita, getto urinario e abitudini intestinali.
• Efficacia a 36 mesi: risonanza magnetica, necessità di uno shunt o di un nuovo intervento spinale, deambulazione (autonoma, con tutori o in sedia a rotelle), ecografia delle vie urinarie, esame urodinamico, infezioni urinarie, necessità di cateterismo o di farmaci per la vescica, stitichezza, lassativi, clisteri e pannolini, test di sviluppo Bayley-4 e se il bambino ha iniziato la scuola dell’infanzia.

Finanziamento e stato: Finanziato dal programma nazionale francese di ricerca clinica ospedaliera (PHRC national 2023, progetto PHRC-23-0079). L’articolo non indica un numero di registrazione dello studio, una data di inizio né lo stato dell’autorizzazione regolatoria, e non riporta risultati sui pazienti.

Conclusioni:

Gli autori sperano che il patch migliori la riparazione del midollo spinale, e con essa gli esiti motori e vescicali, nei neonati umani come ha fatto nelle pecore. Se i risultati saranno positivi, prevedono uno studio di fase III a livello europeo, una versione per la chirurgia mininvasiva (fetoscopica) e forse altri interventi sul midollo spinale in bambini e adulti.

Serve una certa cautela. Tutto ciò che si dice sul beneficio proviene da studi sugli animali, e con le cellule umane il beneficio nelle pecore era minore che con le cellule di pecora. Lo studio valuterà i suoi 13 bambini senza un gruppo di controllo, quindi qualsiasi successiva affermazione di una funzione migliore sarà difficile da separare dall’effetto noto della chirurgia fetale stessa. L’esito primario riguarda soprattutto il successo chirurgico e la sicurezza, non il miglioramento della funzione. Gli autori scrivono che la ricerca di tumori è una scelta “teorica” perché non si aspettano danni, ma un campione di 13 può rilevare solo problemi frequenti. L’articolo omette anche alcuni dettagli pratici, come il materiale dello scaffold e le informazioni di registrazione.

Informazioni di contesto:

Il gruppo dell’ospedale Armand-Trousseau (AP-HP, Sorbonne Université) dirige il centro di riferimento francese per le malattie rare dedicato alla spina bifida e ha condotto in precedenza gli studi di chirurgia fetale PRIUM (NCT01983345) e PRIUM 2 (NCT04770805). Riceve una o due pazienti inviate a settimana. In Francia oltre il 90% dei casi viene diagnosticato prima della nascita, e il 78-90% di queste gravidanze si conclude con un’interruzione medica della gravidanza, a seconda della regione.

A sostegno della sicurezza, gli autori citano una meta-analisi di 55 studi randomizzati (2.696 pazienti) con cellule mesenchimali somministrate nel flusso sanguigno, in cui una febbre passeggera era l’unico effetto collaterale legato alle cellule, e una meta-analisi del 2024 di 9 studi randomizzati (540 adulti) con cellule iniettate nel liquido spinale che non ha trovato effetti collaterali gravi. Nessuna delle due riguardava la gravidanza o il trattamento fetale. Osservano che l’unico altro gruppo che svolge questo lavoro è quello di Diana Farmer alla UC Davis, che usa cellule mesenchimali placentari di inizio gestazione e ha avviato lo studio CuRe (NCT04652908) nel 2021. Al momento della stesura i suoi risultati non erano stati pubblicati.

Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse. Diversi di loro hanno pubblicato i precedenti studi sulle pecore su cui si basa lo studio.