Approcci di medicina rigenerativa per i bambini con paralisi cerebrale: revisione sistematica della sicurezza e dell'efficacia cliniche, sintesi dello studio

Punti principali e risultati:

Questa revisione sistematica della Jazan University in Arabia Saudita, con coautori di altre istituzioni saudite e sudanesi, raccoglie 18 studi clinici su trattamenti rigenerativi a base di cellule e affini nei bambini con paralisi cerebrale, per un totale di 1.087 bambini. Comprende studi randomizzati e anche studi in aperto, retrospettivi e non controllati.

Gli autori non hanno combinato statisticamente i risultati. Hanno giudicato gli studi troppo diversi per disegno, prodotto cellulare, dose, misure di esito e follow-up perché una meta-analisi avesse senso, per cui i risultati sono descritti studio per studio. Secondo la loro lettura, i prodotti derivati dal cordone ombelicale, in particolare il sangue del cordone con eritropoietina, hanno dato i progressi motori più evidenti, le cellule derivate dal midollo osseo risultati più modesti e variabili, e gli effetti collaterali sono stati per lo più lievi e di breve durata. Concludono che il trattamento deve ancora essere considerato sperimentale e usato nell’ambito di studi clinici ben disegnati. Poiché nulla è stato aggregato, la revisione non fornisce un’entità complessiva dell’effetto, e alcune parti del testo contengono errori di conteggio e di denominazione descritti più sotto.

Obiettivo:

Valutare l’efficacia e la sicurezza delle terapie di medicina rigenerativa nei bambini con paralisi cerebrale, con attenzione al disegno degli studi, alle misure di esito e alla qualità delle evidenze.

Metodi:

Il protocollo è stato registrato su PROSPERO (CRD420251083077) e la revisione segue la checklist PRISMA. PubMed, Web of Science, la Cochrane Library e ScienceDirect sono stati consultati nel luglio 2025 alla ricerca di studi in lingua inglese pubblicati dal gennaio 2010 al gennaio 2025.

Erano ammissibili studi randomizzati controllati, studi interventistici non randomizzati, studi di coorte prospettici o retrospettivi e serie di almeno 3 bambini con qualsiasi tipo di paralisi cerebrale. Gli interventi potevano essere prodotti derivati dal cordone ombelicale, cellule staminali mesenchimali (MSC) di qualsiasi origine, terapie con cellule derivate dal midollo osseo o coadiuvanti biologici somministrati insieme a esse, come l’eritropoietina (EPO) o il fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF). Gli studi dovevano riportare la funzione motoria (per esempio la Gross Motor Function Measure, GMFM), esiti cognitivi o di sviluppo, oppure eventi avversi. Sono stati esclusi casi clinici singoli, lavori sugli animali e di laboratorio, revisioni, abstract di congressi e studi non ad accesso aperto.

Tre revisori hanno esaminato i record e due hanno estratto i dati. Gli studi randomizzati sono stati valutati con lo strumento Cochrane RoB 2 e quelli non randomizzati con ROBINS-I. I risultati sono stati sintetizzati in forma narrativa per classe di intervento, disegno dello studio e ambito di esito (motorio, cognitivo e di sicurezza).

Risultati:

La ricerca ha individuato 410 record. Dopo l’eliminazione di 176 duplicati e di 173 record segnalati da strumenti automatici, ne sono stati esaminati 61, 39 sono stati valutati per intero e 18 sono stati inclusi. Dei 21 esclusi nella fase del testo completo, 12 sono stati eliminati perché non ad accesso aperto.

I 18 studi erano 10 studi randomizzati controllati, tre studi in aperto e cinque studi non randomizzati. Provenivano da Cina, Corea, Stati Uniti, Iran, Polonia e Vietnam e comprendevano da 15 a 107 bambini ciascuno. L’età all’arruolamento era riportata tra 6 mesi e 17 anni, la maggior parte dei bambini aveva una paralisi cerebrale spastica o mista, e la gravità spesso non era riportata in dettaglio.

Per numero di bambini, il 73,5% (799) ha ricevuto prodotti derivati dal cordone ombelicale, il 20,3% (221) prodotti derivati dal midollo osseo, l’1,8% (20) un prodotto misto da cordone ombelicale o midollo osseo e il 4,3% (47) G-CSF. Per studio, 13 hanno usato prodotti derivati dal cordone ombelicale (comprese le MSC della gelatina di Wharton), quattro cellule autologhe derivate dal midollo osseo (comprese cellule simili a cellule staminali neurali ottenute da MSC del midollo osseo) e uno il G-CSF. I prodotti studiati comprendevano:

• Sangue del cordone ombelicale allogenico o autologo per via endovenosa, da solo o con EPO (diversi studi coreani e statunitensi)
• MSC del cordone ombelicale o del sangue del cordone per via endovenosa, in quattro infusioni in due studi cinesi, uno dei quali con una dose fissa di 5 × 10⁷ cellule per infusione
• Cellule mononucleate del sangue del cordone (singola dose intratecale di 5 × 10⁶ per kg, Iran) e sangue del cordone allogenico per via intratecale in 4-8 iniezioni da 2-3 × 10⁷ cellule (studio retrospettivo cinese)
• MSC della gelatina di Wharton, somministrate tramite puntura lombare in 4-8 dosi (Cina) o come infusioni allogeniche (studio retrospettivo polacco)
• MSC o cellule mononucleate del midollo osseo per via intratecale (Cina, Iran, Vietnam) e, in uno studio crossover statunitense, cellule mononucleate autologhe del midollo osseo o del sangue del cordone a 6 × 10⁶ cellule per kg
• G-CSF per via endovenosa a 10 μg/kg per 5 giorni, seguito dalla reinfusione delle cellule del sangue periferico mobilizzate (Corea)

La somministrazione endovenosa è stata usata in 10 studi e quella intratecale in sei, con alcuni studi che hanno usato vie combinate o altre vie. Sette studi hanno somministrato una dose singola e 11 dosi ripetute a intervalli da settimanali a mensili. Le dosi riportate andavano da circa 10⁶ a 10⁸ cellule per kg. La maggior parte dei protocolli era combinata con la riabilitazione, il cui contenuto e la cui intensità erano riportati in modo disomogeneo.

Esiti motori e altri esiti: il GMFM è stato l’esito riportato con maggiore costanza. Gli autori descrivono miglioramenti moderati con i prodotti derivati dal cordone ombelicale, in particolare il sangue del cordone da solo o con EPO, che in diversi studi superavano spesso la differenza minima clinicamente rilevante. Le MSC derivate dal cordone ombelicale hanno prodotto progressi clinicamente significativi ma disomogenei, e i prodotti derivati dal midollo osseo progressi più modesti. Diversi studi randomizzati hanno riportato progressi del GMFM statisticamente significativi rispetto ai controlli (P<0,05), ma entità dell’effetto e intervalli di confidenza erano riportati in modo disomogeneo, e la revisione non fornisce dati numerici propri. Diversi studi controllati con placebo suggerivano che dosi di cellule più alte e combinazioni come sangue del cordone con EPO dessero risultati migliori dei trattamenti singoli o del placebo. Nello studio crossover con G-CSF, gli sperimentatori originali hanno concluso che il miglioramento poteva essere dovuto al solo G-CSF, senza un contributo delle cellule reinfuse.

Sicurezza: i dati di sicurezza erano disponibili per quasi tutti gli studi. Gli effetti collaterali comuni erano febbre transitoria, mal di testa, disturbi gastrointestinali, lievi infezioni respiratorie, mal di schiena e un fastidio transitorio dopo l’iniezione intratecale. Gli autori osservano che i protocolli intratecali hanno riportato più eventi legati alla procedura (mal di testa, mal di schiena, irritabilità) rispetto a quelli endovenosi, in cui si sono osservate soprattutto lievi reazioni all’infusione. Gli eventi gravi sono stati pochi. Comprendevano un peggioramento delle crisi epilettiche in casi isolati (un bambino nello studio polacco ha avuto bisogno di modificare la terapia per un peggioramento dell’epilessia) e un decesso, in uno studio coreano sul sangue del cordone, attribuito a una causa non correlata al trattamento. Durante il follow-up disponibile, per lo più breve, non sono stati riportati tumori legati al trattamento, reazioni da trapianto o formazione di tessuto ectopico.

Rischio di bias: i 10 studi randomizzati sono stati valutati a rischio da basso a moderato nei principali ambiti, con l’occultamento dell’assegnazione e il mascheramento talvolta poco chiari. Gli studi in aperto e osservazionali presentavano un rischio più alto di confondimento e di bias di performance. Le valutazioni per singolo studio sono riportate solo in una figura e nelle tabelle supplementari.

Conclusioni:

Gli autori concludono che gli approcci rigenerativi mostrano un promettente miglioramento funzionale e una rassicurante sicurezza a breve termine, in particolare per le terapie derivate dal cordone ombelicale. La qualità variabile degli studi e i dati limitati a lungo termine impediscono raccomandazioni sul miglior tipo di cellule, dose o via di somministrazione. Affermano che le terapie vanno considerate sperimentali e limitate a studi clinici ben disegnati, che i risultati non sostengono un uso clinico di routine e che vanno viste come complementari alla riabilitazione e non come suo sostituto.

Gli autori elencano questi limiti: l’esclusione degli studi non ad accesso aperto, l’assenza di una meta-analisi e quindi di entità aggregate dell’effetto, una notevole eterogeneità tra gli studi, nessuna valutazione formale del bias di pubblicazione, campioni piccoli, frequenti disegni non randomizzati, mascheramento incompleto anche negli studi migliori, e segnalazione selettiva degli esiti con un’attribuzione variabile degli eventi avversi.

Dal testo completo emergono i seguenti limiti:

• L’esclusione degli studi non ad accesso aperto ha eliminato 12 delle 21 esclusioni nella fase del testo completo, più di qualsiasi altro motivo, per cui la selezione dipende in parte dal modello di pubblicazione e non dalla qualità degli studi.
• La sintesi narrativa non fornisce numeri sui progressi motori, per cui affermazioni come “miglioramenti moderati” e il “superamento” della differenza clinicamente rilevante non possono essere verificate dalla revisione stessa.
• Gli studi in aperto e non controllati sono descritti accanto agli studi randomizzati, e gli autori stessi osservano che riabilitazione, coinvolgimento di chi assiste il bambino e regressione verso la media potrebbero aver gonfiato i risultati non controllati.
• Ci sono incoerenze interne. L’abstract indica il 73% come quota degli interventi, mentre i risultati indicano il 73,5% come quota dei pazienti. Una frase afferma che il 53% dei partecipanti in otto studi ha ricevuto MSC di origine “area under the curve (AUC)”, il che sembra un errore, e la maggior parte degli studi citati ha usato sangue del cordone e non MSC. Il testo descrive inoltre 22 record aggiuntivi trovati tramite i registri degli studi, mentre il diagramma di flusso mostra 22 record esclusi in fase di screening. Lo studio del 2017 della Carolina del Nord con sangue del cordone autologo (Sun e colleghi) è indicato nella tabella come sangue del cordone allogenico, e l’intervallo di pubblicazione dichiarato (dal 2012 al 2025) e la fascia d’età (da 6 mesi) non corrispondono alla tabella, in cui gli studi più vecchi sono del 2013 e uno studio ha arruolato bambini a partire da un mese di età.
• Lo studio di estensione coreano in aperto è incluso come studio separato, anche se i suoi bambini provenivano da uno studio randomizzato incluso.
• Gli studi inclusi sono stati pubblicati fino al 2025 e la ricerca si è conclusa nel gennaio 2025, per cui diversi studi e meta-analisi recenti non sono considerati.

La revisione non ha ricevuto finanziamenti e gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse. Uno degli studi randomizzati inclusi (Gu e colleghi, 2020) ha usato MSC del cordone ombelicale fornite da Shenzhen Beike Biotechnology.

Informazioni di contesto:

La paralisi cerebrale deriva da un danno non progressivo al cervello in sviluppo ed è la principale causa di disabilità fisica nei bambini. Il trattamento attuale si concentra su spasticità, correzione scheletrica e riabilitazione, che non possono invertire la lesione originaria.

Gli autori suggeriscono che la maggior parte dei protocolli agisca attraverso meccanismi che si sovrappongono: modulazione dell’infiammazione, neuroprotezione e sostegno alla crescita assonale, alla plasticità sinaptica e alla riparazione propria del cervello, più che una vera sostituzione delle cellule perdute. Lo considerano coerente con i progressi funzionali riportati in assenza, nella maggior parte degli studi, di prove chiare di rigenerazione strutturale. A loro avviso la via di somministrazione incide soprattutto su dove vanno le cellule e su quante raggiungono il sistema nervoso, più che sul loro modo di agire, anche se osservano che le prove dirette al riguardo nella paralisi cerebrale sono limitate.