Sicurezza ed efficacia della terapia con cellule staminali mesenchimali nell'atrofia multisistemica: revisione sistematica, sintesi dello studio

Punti principali e risultati:

L’atrofia multisistemica (MSA) è una malattia neurodegenerativa a rapida evoluzione per la quale non esiste un trattamento che ne rallenti il decorso. La sua forma cerebellare, la MSA-C, si presenta soprattutto come atassia. Questa revisione sistematica considera gli studi clinici sulla terapia cellulare nella MSA pubblicati fino a settembre 2025. Ha individuato sette studi con 123 partecipanti, per la maggior parte con MSA-C.

Le procedure sono state tollerate e gli effetti collaterali sono stati per lo più lievi. Diversi studi hanno osservato un peggioramento più lento per alcuni mesi dopo il trattamento. Gli autori non lo considerano una prova di efficacia, perché solo due dei sette studi erano randomizzati e i dati erano troppo eterogenei per essere combinati in una meta-analisi.

Obiettivo:

Valutare la sicurezza della terapia con cellule staminali mesenchimali (MSC) negli adulti con MSA probabile o confermata e, in secondo luogo, il suo effetto sulla progressione della malattia misurata con la Unified MSA Rating Scale (UMSARS: punteggio totale, parte I per le attività quotidiane, parte II per l’esame motorio).

Metodi:

La revisione è stata registrata su PROSPERO (CRD420251137238) e ha seguito le linee guida PRISMA 2020. Sono stati consultati PubMed, Scopus, Web of Science e Cochrane CENTRAL fino al 16 settembre 2025, senza data di inizio. Due revisori hanno lavorato in modo indipendente. Il rischio di bias è stato valutato con Cochrane RoB 2 (studi randomizzati) e ROBINS-I (altri studi). Sono stati esclusi i pazienti con altre malattie neurodegenerative o con un punteggio al Mini-Mental State pari o inferiore a 24.

Dei 951 record, 21 sono stati letti per intero e sette sono stati inclusi:

• Lee 2008, Corea del Sud. Studio randomizzato in aperto, 11 trattati e 18 controlli, MSC autologhe del midollo osseo, per via intra-arteriosa e poi endovenosa.
• Lee 2012, Corea del Sud. Randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, 16 trattati e 17 con placebo, tutti con MSA-C, MSC autologhe del midollo osseo (una dose intra-arteriosa di 4 × 10⁷ cellule, poi tre dosi endovenose ai mesi 1, 2 e 3).
• Tsai 2017, Taiwan. In aperto, MSC allogeniche del tessuto adiposo per via endovenosa, in sei pazienti con SCA3 e un paziente con MSA-C (qui conta solo il paziente con MSA).
• Singer 2019, USA. Fase I/II con aumento progressivo della dose, 24 pazienti (19 con MSA-C), MSC autologhe del tessuto adiposo per via intratecale, da una singola dose di 1 × 10⁷ cellule fino a due dosi di 1 × 10⁸ a distanza di un mese.
• Chung 2021, Corea del Sud. Fase I, 9 pazienti con MSA-C, MSC autologhe del midollo osseo per via intra-arteriosa a tre livelli di dose.
• Yu 2021 e Gong 2022, Cina. Studi su 20 e 7 pazienti con cellule mononucleate del sangue del cordone ombelicale, che non sono MSC coltivate, iniettate tramite una puntura dello spazio atlanto-occipitale laterale, nella parte alta del collo.

L’età media era da 55 a 58 anni. Contando dalla tabella 1 della revisione, i 123 partecipanti comprendono 35 pazienti di controllo o con placebo, quindi circa 88 persone con MSA hanno ricevuto cellule.

Risultati:

Rischio di bias: Lee 2012 è stato valutato con “alcune riserve”, perché la procedura intra-arteriosa non poteva essere completamente in cieco e mancavano alcuni dati sugli esiti secondari. Lee 2008 è stato valutato ad alto rischio. Tutti e cinque gli studi a braccio singolo sono stati valutati a rischio serio o critico. Senza un gruppo di controllo, un effetto del trattamento non può essere distinto dalla variazione naturale, dalla regressione verso la media, da altri trattamenti o dalla risposta al placebo.

Sicurezza:

• In nessuno studio è stata attribuita alle cellule una tossicità grave.
• Con la somministrazione intra-arteriosa, la preoccupazione principale erano piccole aree ischemiche alla risonanza magnetica. In Lee 2008, 7 pazienti trattati avevano tali lesioni, senza sintomi, e 6 hanno avuto febbre. In Lee 2012 ci sono state 4 lesioni ischemiche acute nel gruppo trattato con cellule e 6 nel gruppo placebo, il che suggerisce che la responsabile fosse la procedura con catetere e non le cellule.
• Con la somministrazione intratecale (Singer) sono stati registrati 50 eventi avversi, 26 dei quali attribuiti al prodotto a base di MSC. La risonanza magnetica ha mostrato radici nervose ispessite o con lieve potenziamento del contrasto alla base della colonna in tutti i pazienti dei livelli di dose medio e alto. Circa la metà di loro ha avuto un lieve fastidio alla schiena, e nessuno ha avuto deficit neurologici.
• Con le cellule mononucleate del sangue del cordone, Yu ha riferito 3 lievi mal di testa e 1 febbre leggera, e Gong 1 febbre e 1 caso di dolore nel punto di puntura. Tutti si sono risolti nel giro di ore o giorni.
• L’unico evento che i revisori hanno considerato possibilmente legato alle cellule è stato un potenziamento leptomeningeo (un segno di alterazione della barriera ematoencefalica) in un paziente a dose bassa nello studio di Chung.

Efficacia:

• Lee 2012 è stato l’unico studio in cieco. In un anno l’UMSARS totale è salito da 40,1 a 49,6 con le cellule e da 39,5 a 55,8 con il placebo (p = 0,047). Per la parte II il valore p era 0,008. La differenza è diventata evidente intorno al giorno 240 e poi si è ridotta.
• Singer 2019 ha riferito una progressione di 0,40 ± 0,59 punti UMSARS al mese contro 1,44 ± 1,42 in controlli storici abbinati (p = 0,004), con risultati migliori nei livelli di dose più alti. I pazienti trattati sono comunque peggiorati, di circa il 15% in un anno, contro il 53,5% nel confronto storico.
• In Chung 2021 i gruppi a dose media e alta sono peggiorati più lentamente del gruppo a dose bassa, ma non in modo significativo (p = 0,096).
• In Gong 2022, l’UMSARS totale è migliorato da 42,6 a 25,7 nel momento migliore, da 3 a 6 mesi dopo il trattamento, poi è risalito a 35,1 all’ultimo controllo, dopo 3-5 anni.
• In Yu 2021, la parte II è migliorata da 30,2 a 24,3 a sei mesi.

Ricorrono due andamenti. Il beneficio ha raggiunto il massimo dopo circa 3-8 mesi e poi si è attenuato. I pazienti trattati prima, con punteggi iniziali più bassi, tendevano a rispondere meglio.

Conclusioni:

Gli autori descrivono la terapia con MSC come un “approccio sperimentale promettente” che può rallentare temporaneamente il deterioramento, soprattutto nelle fasi iniziali della malattia, e affermano poi che “le evidenze attuali sono insufficienti per stabilire un’efficacia clinica definitiva”. Chiedono studi randomizzati più ampi con prodotti cellulari standardizzati, almeno 24 mesi di controllo, la verifica di dosi ripetute a circa 6-8 mesi, biomarcatori oggettivi come la catena leggera dei neurofilamenti e un confronto diretto tra somministrazione intratecale e intra-arteriosa.

La revisione presenta alcune incoerenze interne. L’abstract afferma che eventi avversi si sono verificati nel 65-70% dei partecipanti, ma questo dato non viene ricavato in nessun punto del testo. I criteri di idoneità dichiarati escludono gli studi non comparativi, eppure cinque dei sette studi inclusi sono a braccio singolo. Una frase attribuisce un confronto con placebo allo studio di Singer, che non aveva un braccio placebo, anche se la discussione lo attribuisce correttamente a Lee 2012. I numeri dello screening non tornano esattamente. La revisione è utile soprattutto come panoramica degli studi esistenti.

Informazioni di contesto:

Nella MSA, l’alfa-sinucleina mal ripiegata si accumula negli oligodendrociti, le cellule che isolano le fibre nervose. La sopravvivenza mediana è da 6 a 10 anni dai primi sintomi. La diagnosi in vita è imperfetta. La revisione cita un dato secondo cui il 62% dei casi diagnosticati clinicamente è confermato all’autopsia, quindi qualsiasi piccolo studio può includere persone che non hanno la MSA.

I revisori sottolineano che i due studi cinesi hanno usato cellule mononucleate del sangue del cordone, una popolazione mista di cellule staminali del sangue, cellule immunitarie e progenitori endoteliali. Queste differiscono dal punto di vista biologico dalle MSC espanse in coltura e non si deve presumere che diano gli stessi risultati. Il meccanismo proposto per tutti questi prodotti è il supporto trofico e la modulazione immunitaria (rilascio di BDNF, GDNF e VEGF, minore attivazione gliale). Non ci si aspetta una sostituzione dei neuroni perduti.