Stem Cell Ophthalmology Treatment Study (SCOTS): cellule staminali derivate dal midollo osseo nel trattamento dell'atrofia ottica dominante

Punti principali e risultati:

Questo articolo riporta sei adulti con atrofia ottica dominante, una malattia ereditaria del nervo ottico, trattati con le proprie cellule del midollo osseo nello Stem Cell Ophthalmology Treatment Study (SCOTS) negli Stati Uniti. Le cellule sono state collocate dietro l’occhio, accanto all’occhio e all’interno dell’occhio, e le restanti sono state somministrate in vena.

Cinque dei sei pazienti (83,3%) hanno avuto in seguito una migliore acuità visiva, in entrambi gli occhi ogni volta, con miglioramenti da una a quattro righe sulla tavola ottotipica. Il sesto paziente è stato giudicato invariato. Lo studio non aveva un gruppo di controllo, i pazienti e gli esaminatori sapevano quale trattamento era stato somministrato e l’articolo non riporta gli effetti collaterali in modo sistematico. Mostra che la vista è migliorata dopo il trattamento in un gruppo molto piccolo. Non può mostrare quanta parte di quel miglioramento sia stata causata dalle cellule.

Obiettivo:

Riportare i risultati sull’acuità visiva in pazienti con atrofia ottica dominante (detta anche neuropatia ottica di Kjer) trattati secondo i protocolli SCOTS e SCOTS 2.

Metodi:

SCOTS e il suo studio successivo SCOTS 2 sono registrati presso i National Institutes of Health degli Stati Uniti (NCT01920867 e NCT03011541) e sono stati approvati da un Institutional Review Board. Sono in aperto e non randomizzati. Non esiste un gruppo placebo né un gruppo con procedura simulata. Il confronto è la storia naturale della malattia, cioè l’aspettativa che la vista in queste condizioni non migliori spontaneamente.

Per essere inclusi, i pazienti dovevano avere almeno 18 anni, avere una malattia del nervo ottico o della retina progressiva o con scarsa probabilità di miglioramento, avere una vista migliore corretta di 20/40 o peggiore oppure un campo visivo anomalo ed essere in condizioni mediche idonee per l’anestesia e la chirurgia.

Il midollo osseo è stato prelevato dalla parte posteriore dell’osso dell’anca. Da esso è stato separato un concentrato di midollo osseo con un dispositivo autorizzato dalla FDA come dispositivo medico di Classe II. Il concentrato conteneva in media 1,2 miliardi di cellule nucleate, comprese cellule staminali mesenchimali, in circa 14 o 15 millilitri. Le cellule erano del paziente stesso, perciò non sono stati usati farmaci immunosoppressori. Tutte le procedure sono state eseguite in anestesia da un solo sperimentatore in un solo centro chirurgico.

Il protocollo prevede tre bracci di trattamento:

• Braccio 1: iniezione retrobulbare (dietro l’occhio, 3 ml) e iniezione sub-Tenon (accanto all’occhio, 1 ml), seguite dal concentrato restante per via endovenosa.
• Braccio 2: lo stesso, con in più un’iniezione intravitreale (nel gel all’interno dell’occhio, 0,05 ml).
• Braccio 3: per l’occhio peggiore, rimozione chirurgica del vitreo seguita da un’iniezione sotto la retina o nel nervo ottico stesso (circa 0,1 ml), mentre l’occhio migliore riceve il Braccio 1 o il Braccio 2.

Undici dei dodici occhi di questo articolo hanno ricevuto il Braccio 2. Un occhio ha ricevuto il Braccio 3.

I sei pazienti erano tre uomini e tre donne di età compresa tra 39 e 62 anni. L’articolo afferma che il test genetico ha confermato la diagnosi in quattro di loro. Dove l’articolo lo indica, la storia di perdita della vista o la diagnosi risalivano a un periodo compreso tra 3 e 30 anni. Erano richiesti esami oculistici a 1, 3, 6 e 12 mesi, e il follow-up riportato per ciascun paziente va da 8 a 24 mesi.

L’acuità visiva è stata misurata con le tavole di Snellen ed ETDRS e convertita in logMAR, una scala in cui numeri più bassi indicano una vista migliore. I valori prima e dopo sono stati confrontati con un test t per dati appaiati, contando ogni occhio separatamente.

Risultati:

Acuità visiva: Cinque pazienti su sei (83,3%) sono migliorati e in ciascuno di loro sono migliorati entrambi gli occhi, per un totale di 10 occhi su 12. I miglioramenti in quei dieci occhi andavano da una a quattro righe di Snellen. Il logMAR medio in tutti i dodici occhi è passato da 0,84 prima del trattamento a 0,59 dopo, una variazione di circa 0,25, che gli autori esprimono come un miglioramento del 29,5% (33,3% negli occhi migliorati). La variazione era statisticamente significativa (p inferiore a 0,001).

Singoli pazienti:

• Un uomo di 62 anni è migliorato da 20/80 e 20/100 a 20/40 in ciascun occhio a 18 mesi.
• Una donna di 39 anni è migliorata da 20/60 e 20/80 a 20/40 in ciascun occhio a 4 mesi. A 12 mesi era a 20/50 e 20/40.
• Una donna di 54 anni è migliorata da 20/200 e 20/400 a 20/100 e 20/250 a 12 mesi. Il suo occhio sinistro era quello trattato con il Braccio 3 e, come notano gli autori, ne ha tratto un beneficio leggermente minore.
• Una donna di 40 anni è migliorata da 20/200 in ciascun occhio a 20/100 in ciascun occhio a un anno. Ha riferito una migliore percezione dei colori e della profondità, e i risultati dell’esame del campo visivo sono migliorati tra la visita a 3 mesi e quella a 6 mesi. In entrambi gli occhi è stata notata una possibile lieve membrana epiretinica (un sottile strato di tessuto cicatriziale sulla retina).
• Un uomo di 42 anni non è migliorato. La sua vista è risultata leggermente peggiore rispetto al giorno prima del trattamento, ma corrispondeva alle misurazioni registrate per diversi anni dal suo oculista, perciò gli autori l’hanno giudicata invariata. Le cellule iniettate nei suoi occhi erano scomparse entro due mesi. Gli autori affermano che di solito restano visibili per circa quattro mesi.
• Un uomo di 43 anni è migliorato da 20/200 e 20/400 a 20/80 e 20/150 a circa 4 mesi ed era stabile a 8 mesi.

Sicurezza: L’abstract afferma che non vi sono state complicanze chirurgiche. L’articolo non ha una sezione separata sugli effetti collaterali. Due osservazioni compaiono nelle descrizioni dei casi e nella discussione: la possibile lieve membrana epiretinica in entrambi gli occhi di un paziente e, nel paziente che non è migliorato, una “minima diminuzione della vista in un occhio” che gli autori attribuiscono a detriti residui nel vitreo.

L’articolo contiene alcune incongruenze. L’abstract indica il miglioramento mediano come 2,125 righe di Snellen (circa 10,6 lettere), e la sezione dei risultati indica 2,456 righe (circa 12,3 lettere). Alcuni valori di acuità visiva nella tabella differiscono da quelli delle descrizioni dei casi.

Conclusioni:

Gli autori concludono che le cellule del midollo osseo somministrate secondo i protocolli SCOTS hanno portato a miglioramenti statisticamente significativi dell’acuità visiva nei pazienti con atrofia ottica dominante, mantenuti fino a 24 mesi. Suggeriscono che le cellule possano aiutare trasferendo mitocondri sani alle cellule nervose danneggiate e rilasciando sostanze protettive, perché l’atrofia ottica dominante è una malattia dei mitocondri. Non hanno verificato questa ipotesi nello studio.

Gli autori non elencano limiti. I punti seguenti derivano dall’articolo stesso:

• Vi erano sei pazienti e nessun gruppo di controllo.
• Né i pazienti né gli esaminatori erano in cieco e l’acuità visiva dipende dall’impegno del paziente.
• Il paziente giudicato invariato mostra che le misurazioni degli stessi occhi differivano tra due ambulatori di circa mezza riga.
• Ogni occhio è stato contato come osservazione separata nelle statistiche, anche se due occhi della stessa persona non sono indipendenti.
• Il follow-up differiva da paziente a paziente, da 8 a 24 mesi.
• Gli stessi due autori conducono lo studio e ne riportano i risultati. Dichiarano di non avere conflitti di interesse.

Informazioni di contesto:

L’atrofia ottica dominante è la neuropatia ottica ereditaria diagnosticata più di frequente e colpisce circa 1 persona su 50.000. In circa il 60% delle famiglie colpite è causata da un difetto del gene OPA1, necessario al normale funzionamento dei mitocondri. Di solito inizia nella prima infanzia con perdita della nitidezza visiva e della visione dei colori in entrambi gli occhi. Secondo l’articolo, tra il 13% e il 46% dei pazienti è registrato come legalmente cieco.

Il trattamento di questo studio differisce dalla terapia con cellule staminali del cordone ombelicale per due aspetti. Le cellule erano il concentrato di midollo osseo del paziente stesso, una miscela di tipi cellulari che non è stata coltivata né caratterizzata in laboratorio. E 11 occhi su 12 hanno ricevuto un’iniezione nell’occhio stesso, una via che in altri studi ha causato distacco di retina.