L'impatto delle cellule staminali mesenchimali del cordone ombelicale sulla funzione motoria nei bambini con paralisi cerebrale: risultati di uno studio di uso compassionevole nella pratica clinica reale, sintesi dello studio

Punti principali e risultati:

Questo studio retrospettivo polacco esamina le cartelle cliniche di 152 bambini con paralisi cerebrale che hanno ricevuto cellule staminali mesenchimali della gelatina di Wharton (cordone ombelicale) al di fuori di uno studio clinico, nell’ambito dell’esenzione ospedaliera polacca per i trattamenti sperimentali. La funzione motoria è stata confrontata prima della prima iniezione e due mesi dopo la quarta.

I punteggi grosso-motori sono aumentati in mediana di 1,9 punti, e i gruppi più piccoli di bambini in grado di camminare sono migliorati nella distanza percorsa e in un test di mobilità cronometrato. I bambini più piccoli hanno guadagnato di più sul GMFM. Non c’era un gruppo di controllo, per cui lo studio non può separare l’effetto delle cellule da quello dello sviluppo, della fisioterapia o del semplice passare del tempo.

Due dei tre autori sono dipendenti di Polski Bank Komórek Macierzystych (PBKM, parte del FamiCord Group), la banca di sangue e tessuto del cordone di Varsavia. La stesura medica dell’articolo è stata pagata dalla stessa azienda, e le famiglie hanno pagato il trattamento di tasca propria, in parte tramite raccolte fondi online.

Obiettivo:

Analizzare l’effetto delle MSC del cordone ombelicale (hUC-MSC) sulla funzione motoria nei bambini con paralisi cerebrale, usando il GMFM, il test del cammino in 6 minuti (6-MWT), il test Timed Up and Go, il test di forza muscolare di Lovett e la scala Clinical Global Impression (CGI).

Metodi:

I bambini sono stati trattati tra maggio 2018 e agosto 2021 nell’ambito di un esperimento terapeutico medico (esenzione ospedaliera), approvato dal Comitato di bioetica dell’Ordine regionale dei medici e dei dentisti di Lublino (152/2018/KB/VII e 119/2021/KB/VIII). I dati sono stati ricavati dalle cartelle cliniche dopo il trattamento. La registrazione su ClinicalTrials.gov è descritta come retrospettiva e in corso.

Le cellule provenivano da cordoni ombelicali donati e lavorati entro 48 ore dal parto. Sono state coltivate in un terreno privo di siero per non più di cinque passaggi, controllate secondo i criteri sui marcatori dell’International Society for Cellular Therapy, congelate e scongelate prima dell’uso. La vitalità era almeno del 90%. Gli autori dichiarano che il tasso di proliferazione e i marcatori di invecchiamento cellulare non sono stati monitorati.

Il trattamento prevedeva fino a due cicli di cinque iniezioni somministrate ogni 2 mesi. Le iniezioni erano endovenose o intratecali, con dosi di 10, 20, 30 o 40 × 10⁶ cellule in base al peso corporeo, per ottenere 1 × 10⁶ MSC/kg per iniezione. La prima iniezione era sempre endovenosa. Le iniezioni successive passavano alla via intratecale o tornavano a quella endovenosa in base a fattori che comprendevano la preferenza dei genitori, e l’articolo non indica quanti bambini abbiano ricevuto ciascuna via.

Sono state analizzate solo la visita 1 (basale) e la visita 5 (dopo quattro iniezioni, valutata prima della quinta). Le variazioni sono state analizzate con il test di Wilcoxon, i sottogruppi con i test di Mann-Whitney U e di Kruskal-Wallis, e le correlazioni con la R di Spearman e la Tau di Kendall.

Risultati:

I 152 bambini avevano un’età mediana di 5,0 anni (IQR da 3,0 a 8,0) e pesavano da 7 a 56 kg. Di questi, 84 (55,3%) erano maschi e 75 (49,3%) avevano l’epilessia. La maggior parte era gravemente colpita: 74 (49%) erano al livello GMFCS V e 33 (22%) al livello IV, con 16 al livello I, 15 al livello II e 14 al livello III.

GMFM (tutti i 152 bambini): la variazione mediana dalla visita 1 alla visita 5 è stata di 1,9 punti (IQR da 0,0 a 8,0, intervallo da −9,0 a 34,4, p < 0,000001). La variazione era correlata all’età (R di Spearman = −0,38), con progressi maggiori nei bambini più piccoli, e non era legata al sesso (p = 0,40) né all’epilessia (p = 0,17). Per livello GMFCS al basale i progressi mediani sono stati:

• Livello I: 2,9 punti (p = 0,001872)
• Livello II: 1,0 punto (p = 0,071190, non significativo)
• Livello III: 6,4 punti (p = 0,018604)
• Livello IV: 2,0 punti (p = 0,000014)
• Livello V: 1,7 punti

La differenza tra i gruppi GMFCS non era significativa (p = 0,35). Tutte e cinque le aree del GMFM sono variate in modo significativo, anche se la variazione mediana è stata di 0,0 punti in quattro delle cinque aree e di 1,0 punto per la posizione seduta.

Test del cammino in 6 minuti (26 bambini, soprattutto GMFCS I e II): la distanza mediana è passata da 120 m a 200 m, con un progresso mediano di 75 m (IQR da 20,0 a 115,0, p = 0,000058). Il progresso era correlato alla variazione del GMFM (R = 0,47) ma non all’età.

Timed Up and Go (26 bambini): il tempo mediano è sceso da 12 a 10 secondi, con una variazione mediana di −2 secondi (IQR da −3 a −1, p = 0,000027). I bambini più grandi sono migliorati meno (R = 0,46).

Forza muscolare secondo Lovett (63 bambini): le variazioni sono state molto piccole. Due bambini hanno guadagnato un grado nel bicipite brachiale e quattro nel quadricipite femorale (p = 0,068). Otto hanno guadagnato un grado nel grande gluteo (p = 0,01). Le variazioni di forza non erano correlate alle variazioni di GMFM, Up and Go o 6-MWT.

CGI (151 bambini): al basale 70 (46,4%) erano valutati gravemente malati e 44 (29,1%) marcatamente malati. Alla visita 5, 8 (5,3%) erano valutati moltissimo migliorati, 28 (18,5%) molto migliorati, 60 (39,7%) minimamente migliorati, 54 (35,8%) invariati e 1 (0,7%) minimamente peggiorato. Progressi maggiori del GMFM si accompagnavano a valutazioni CGI migliori (R = −0,28).

Sicurezza: l’articolo non riporta gli eventi avversi per questa coorte.

Conclusioni:

Gli autori concludono che le cellule hanno migliorato le prestazioni funzionali, con risposte individuali diverse. Ne hanno tratto beneficio anche i bambini con disabilità grave, sebbene meno di quelli inizialmente meno disabili, e i bambini più piccoli hanno risposto meglio, mentre quelli più grandi hanno comunque potuto trarne beneficio.

Gli autori elencano questi limiti: assenza di un gruppo di controllo e di randomizzazione, con la possibilità che le famiglie in grado di pagare il trattamento abbiano introdotto un bias. Elencano inoltre vie endovenosa e intratecale miste, un dosaggio non standardizzato e un’analisi basata su soli due momenti. Aggiungono che le valutazioni CGI sono soggettive e che i risultati nella pratica clinica reale sono di solito più deboli che negli studi.

Dal testo completo emergono altri limiti:

• Senza un gruppo di confronto, un progresso mediano del GMFM di 1,9 punti in circa 8 mesi non può essere attribuito alle cellule. I bambini piccoli con paralisi cerebrale guadagnano punti GMFM con la crescita e la terapia, il che sarebbe coerente anche con il dato che i bambini più piccoli sono migliorati di più.
• Due autori lavorano per l’azienda che ha prodotto le cellule, l’azienda ha finanziato la stesura medica, e il medico curante era anche la persona che raccoglieva i dati.
• I test del cammino riguardano 26 bambini, circa uno su sei della coorte, per lo più ai livelli GMFCS I e II.
• Non sono riportati eventi avversi, eventi gravi o abbandoni, e sono stati analizzati solo i bambini con dati completi alle visite 1 e 5.
• Il secondo ciclo e la quinta iniezione non rientrano nell’analisi, per cui l’articolo non fornisce informazioni su un follow-up più lungo.
• La discussione afferma che i bambini più piccoli hanno avuto risultati migliori “in tutti i sottogruppi GMFCS” e descrive una “correlazione moderata” tra progressi grosso-motori e forza muscolare. Nessuna delle due affermazioni corrisponde ai risultati presentati, che non riportano un’analisi per età nei sottogruppi né una correlazione tra forza e variazione del GMFM.

Informazioni di contesto:

La paralisi cerebrale è la disabilità motoria più comune dell’infanzia, e le terapie standard mirano a gestire i sintomi. Le MSC del cordone ombelicale sono descritte come facili da ottenere e poco immunogene, e gli autori attribuiscono i loro effetti soprattutto alla segnalazione paracrina (rilascio di fattori antinfiammatori, angiogenici e neurotrofici) più che alla sostituzione delle cellule cerebrali. Questo ragionamento è stato usato anche per giustificare il passaggio tra somministrazione endovenosa e intratecale.

In Polonia i prodotti a base di MSC vengono somministrati nell’ambito dell’esenzione ospedaliera per i medicinali per terapie avanzate, come ultima opzione quando altri trattamenti non hanno funzionato. Un articolo precedente di due degli stessi autori (Boruczkowski e Zdolińska-Malinowska, 2019) ha riportato la qualità di vita e l’autonomia valutate dai genitori in bambini trattati con le stesse cellule.