Il potenziale terapeutico degli esosomi derivati dalle cellule staminali mesenchimali del midollo osseo per le malattie della retina e del nervo ottico

Punti principali e risultati:

Gli esosomi sono minuscoli pacchetti (da 30 a 150 nanometri di diametro) che le cellule rilasciano per comunicare tra loro. Gran parte dell’effetto delle cellule staminali mesenchimali nei tessuti danneggiati sembra essere mediata da questi pacchetti. Questa revisione del 2026, proveniente dal Second Hospital della Jilin University, raccoglie le evidenze di laboratorio sugli esosomi delle MSC del midollo osseo nelle malattie della retina e del nervo ottico, comprese la lesione del nervo ottico e il glaucoma.

Tutte le evidenze sono precliniche e provengono da colture cellulari, ratti e topi. I risultati sugli animali sono coerenti. Nella sezione conclusiva gli autori affermano che non vi sono studi clinici interventistici attivi sugli esosomi delle MSC per le malattie della retina o del nervo ottico, che la sicurezza è “ben lontana dall’essere stabilita” e che i modelli di roditori usati “offrono spesso una previsione eccessivamente ottimistica del successo clinico”. Questo è lo stato attuale delle evidenze sul trattamento con esosomi delle patologie del nervo ottico.

Obiettivo:

Riassumere come si formano gli esosomi delle MSC del midollo osseo (BMSC-exos), che cosa trasportano e come agiscono, valutare le evidenze nelle malattie della retina e del nervo ottico ed esporre gli ostacoli all’uso clinico.

Metodi:

Una revisione narrativa. Gli autori non descrivono una strategia di ricerca, criteri di inclusione o una valutazione della qualità, perciò la selezione degli studi non può essere verificata. Hanno scelto il midollo osseo come fonte di cellule perché ha il più ampio corpus di ricerca sulla neuroprotezione, pur riconoscendo che gli esosomi delle MSC di tessuto adiposo, cordone ombelicale e gengiva sono più facili da ottenere.

Risultati:

Gli esosomi si formano all’interno della cellula e portano i marcatori di membrana CD9, CD63 e CD81 più ALIX e TSG101. Il metodo di isolamento abituale, l’ultracentrifugazione, trascina con sé anche alcune vescicole più grandi, ed è per questo che molti lavori recenti usano il termine “piccole vescicole extracellulari”. Gli esosomi non sono necessariamente benigni. La revisione osserva che in altri contesti trasportano proteine patogene nella malattia di Alzheimer, contribuiscono alla distruzione delle cellule che producono insulina nel diabete e possono scatenare la morte dei linfociti T.

Il loro carico comprende microRNA (tra cui miR-21, miR-146a e il cluster miR-17-92) e fattori neurotrofici (BDNF, NGF, CNTF, GDNF e altri). Mead e Tomarev hanno dimostrato che i microRNA contribuiscono all’effetto. Quando hanno silenziato Argonaute-2, una proteina necessaria al funzionamento dei microRNA, gli esosomi hanno perso gran parte del loro effetto protettivo sulle cellule gangliari retiniche. Dopo l’assorbimento le vescicole sono rimaste attive nelle cellule retiniche per più di 28 giorni.

Schiacciamento del nervo ottico (ratti):

• Mead e Tomarev (2017) hanno somministrato BMSC-exos umani, 3 × 10⁹ particelle una volta alla settimana per tre settimane. Lo strato delle fibre nervose retiniche si è assottigliato da 48,4 µm a 33,8 µm negli occhi trattati, contro da 48,2 µm a 18,0 µm nei controlli. La funzione è stata preservata in più del 50% delle cellule gangliari e gli assoni in ricrescita hanno raggiunto 114,2 µm contro 43,7 µm nei controlli.
• Cui e colleghi (2021) hanno somministrato una singola dose di 3 × 10⁹ particelle e hanno osservato gli animali per 30 giorni. Hanno riscontrato una minore morte delle cellule gangliari attraverso la via PI3K/Akt e livelli più bassi di TNF-alfa, IL-1 beta, IL-6, IL-8 e MCP-1.
• You e colleghi (2025) hanno somministrato una singola dose intravitreale e hanno osservato per 21 giorni. Il trattamento ha smorzato le vie IL-17, TNF, NF-kB e HIF-1 e ha impedito alla microglia di passare a uno stato di risposta al danno.

Modelli di glaucoma: Due studi di Mead e colleghi (2018) hanno usato topi DBA/2J geneticamente predisposti al glaucoma e ratti con pressione oculare elevata, questi ultimi trattati con iniezioni mensili per nove mesi. La revisione riporta assoni in grave degenerazione nel 40% con il trattamento contro il 66% nei controlli, risposte elettriche delle cellule gangliari meglio conservate (24,9 µV contro 18,5 µV) e una perdita più lenta dello strato delle fibre nervose.

Altri modelli esaminati: Nell’ischemia-riperfusione retinica le cellule in morte sono diminuite di più del 50% e il recupero dell’ERG è migliorato. Gli esosomi di cellule precondizionate con ipossia hanno protetto meglio. Benefici sono riportati anche in modelli di degenerazione retinica, retinopatia diabetica, neurite ottica, retinopatia indotta da ossigeno e distacco di retina. La revisione fa un solo confronto tra fonti cellulari. Gli esosomi del midollo osseo non hanno i microRNA proangiogenici guidati dall’ipossia miR-210 e miR-378 presenti negli esosomi di alcune altre fonti di MSC, il che potrebbe renderli meno inclini a promuovere nell’occhio la formazione indesiderata di nuovi vasi sanguigni.

Dosi e vie di somministrazione: Nei 13 studi sugli animali riportati in tabella, le dosi andavano da 1 × 10⁶ a 1 × 10¹¹ particelle, ovvero da 1 a 100 µg di proteine, per lo più in volumi da 1 a 5 µL. Undici hanno somministrato una singola dose e l’osservazione è durata da 7 giorni a 9 mesi, per lo più da 3 a 4 settimane. La somministrazione è avvenuta nell’occhio in praticamente tutti. Nessuno degli studi esaminati sul nervo ottico ha somministrato esosomi del midollo osseo in una vena o nel liquido spinale.

Conclusioni:

Gli autori concludono che i BMSC-exos sono “una strategia preclinica promettente” e che il loro valore nelle persone “resta da dimostrare”. Indicano quattro ostacoli:

• I modelli animali non sono adeguati. Quasi tutti i dati provengono da lesioni acute nei roditori, che non assomigliano alle malattie umane lente come il glaucoma. Non ci sono quasi dati su animali di grandi dimensioni o primati. Senza questi, scrivono, “i benefici terapeutici restano teorici”.
• La sicurezza è sconosciuta. Iniettare nell’occhio una popolazione mista di vescicole comporta rischi di infiammazione, fibrosi o reazione autoimmune dovuti a un carico non caratterizzato. Le osservazioni di sicurezza esistenti sono brevi, in genere 28 giorni. Non esistono dose massima tollerata, tossicologia formale né studi di biodistribuzione a lungo termine.
• Mancano studi clinici. ClinicalTrials.gov contiene cinque voci pertinenti. Due, per il foro maculare (NCT03437759) e la retinite pigmentosa (NCT05413148), hanno stato “sconosciuto”. Le altre tre riguardano malattie della superficie oculare trattate con colliri. Nessuna ha come bersaglio il nervo ottico.
• Il prodotto è incoerente. Il contenuto degli esosomi varia con il tessuto di origine, il donatore (uno studio ha rilevato che gli esosomi di donatrici femmine proteggevano le cellule gangliari meglio di quelli di donatori maschi), le condizioni di coltura e il lotto. Questo rende difficili la standardizzazione e una produzione uniforme. Anche una somministrazione che raggiunga la retina e il nervo ottico e duri nel tempo non è stata risolta.

I passi successivi raccomandati sono modelli di malattia cronica in animali di grandi dimensioni, tossicologia di livello regolatorio, saggi di potenza e preparazioni di vescicole più uniformi.

Informazioni di contesto:

La revisione elenca come svantaggi del trapianto di MSC intere del midollo osseo la bassa efficienza della differenziazione mirata, il possibile rigetto immunitario e la possibile formazione di tumori. In confronto, gli esosomi non possono dividersi, provocano meno risposta immunitaria, sono più stabili e sono più facili da conservare.

Per la terapia con MSC, il lavoro sostiene l’idea che le cellule agiscano soprattutto rilasciando segnali protettivi e antinfiammatori e non diventino nuove cellule nervose. Non dimostra che gli esosomi, o le cellule che li producono, ripristinino un nervo ottico già atrofico. Negli esperimenti sugli animali il trattamento è iniziato al momento della lesione o poco dopo, quando le cellule gangliari erano ancora vive e quindi proteggibili. Gli autori descrivono il passaggio dai modelli di lesione acuta ai “complessi contesti di malattia umana” come una sfida irrisolta.