L'uso di cellule staminali mesenchimali derivate dal cordone ombelicale in pazienti con distrofie muscolari: risultati dell'uso compassionevole nella pratica reale

Punti principali e risultati:

Questo rapporto polacco descrive 22 pazienti con diversi tipi di distrofia muscolare che hanno ricevuto dosi ripetute di cellule staminali mesenchimali di donatore del cordone ombelicale (gelatina di Wharton) nell’ambito di un uso compassionevole, nella maggior parte dei casi con un’infusione endovenosa seguita da iniezioni intratecali ogni due mesi. Il tipo di cellule, la via di somministrazione mista e le dosi ripetute assomigliano al modo in cui le cellule vengono somministrate in molte cliniche, compresa la nostra.

Le evidenze sono deboli per impostazione. Non vi erano un gruppo di controllo, un cieco né una registrazione dello studio, e gli esiti erano in gran parte i test con dinamometro e della camminata eseguiti dagli stessi sperimentatori. La forza muscolare media è aumentata in diverse articolazioni, ma la risposta variava molto, e sei pazienti su 22 (27,3%) hanno mostrato una variazione abbastanza ampia da modificare l’andatura o una scala funzionale. Due dei quattro autori sono dipendenti dell’azienda che ha prodotto le cellule, e la stessa azienda ha finanziato il lavoro.

Obiettivo:

Descrivere la sicurezza e gli esiti clinici delle cellule staminali mesenchimali derivate dalla gelatina di Wharton (WJ-MSC) somministrate come medicinale per terapia avanzata a pazienti con distrofia muscolare al di fuori di uno studio formale, secondo le norme polacche sul “esperimento medico” per l’uso compassionevole.

Metodi:

Si è trattato di un esperimento medico a braccio singolo, in aperto, presso il Klara Medical Center di Częstochowa, in Polonia, tra ottobre 2016 e febbraio 2018, approvato dal comitato di bioetica locale ma non registrato come studio clinico. I criteri di inclusione erano età da 3 a 85 anni e una diagnosi di distrofia di qualsiasi tipo. I criteri di esclusione erano gravidanza o allattamento, malattia infettiva, grave disturbo psichiatrico, cancro, intolleranza alla penicillina e malattia cardiovascolare instabile.

Sono stati trattati ventidue pazienti, 11 uomini e 11 donne, età mediana 33 anni (intervallo da 4 a 63). Il testo riporta 10 con distrofia muscolare dei cingoli, sei con distrofia facio-scapolo-omerale (FSHD), uno con distrofia miotonica, uno con distrofia di Becker e quattro con un tipo non specificato. La tabella per paziente (Tabella 2) elenca una ripartizione diversa: otto dei cingoli, sei FSHD, due miotoniche, due di Becker, una di Duchenne (una donna di 29 anni) e tre non specificate. L’articolo non spiega la differenza. Solo un paziente era un bambino, un maschio di 4 anni con distrofia miotonica.

Le cellule sono state prodotte secondo le Buone Pratiche di Fabbricazione dal Polski Bank Komórek Macierzystych (FamiCord Group), Varsavia, da espianti di cordone espansi fino a non oltre il passaggio 5, con vitalità superiore al 90%, marcatori di superficie standard delle MSC (positive per CD73, CD90, CD105; negative per CD34, CD45, CD14, CD19, HLA-DR), test di sterilità e di infezioni e crioconservazione in dimetilsolfossido al 10% con albumina umana al 5%.

Sono state scelte in base al peso corporeo quattro dosi standard di 10, 20, 30 o 40 milioni di cellule per iniezione, pari a circa 1 milione di cellule per kg per iniezione. Le iniezioni sono state somministrate ogni due mesi, da una a cinque per ciclo, con un massimo di due cicli consentiti. La prima iniezione era sempre endovenosa per motivi di sicurezza; quelle successive erano endovenose o intratecali. Il testo riporta che due pazienti hanno avuto solo iniezioni endovenose, quattro solo intratecali dopo la prima dose e 16 un’iniezione endovenosa seguita da iniezioni intratecali. La Tabella 2 mostra da 5 a 10 iniezioni per paziente (un paziente con FSHD ha avuto una iniezione endovenosa e nove intratecali). Non è stata somministrata alcuna immunosoppressione.

Le valutazioni sono state eseguite il giorno prima di ogni iniezione: un test di forza con dinamometro a 26 voci (presa della mano più flessione, estensione, adduzione e abduzione a spalla, gomito, anca e ginocchio, il migliore di tre tentativi, in Newton), una camminata di 2 metri filmata per l’inclinazione laterale, una camminata di 6 metri per la lunghezza e la velocità del passo, le scale di Brooke e di Vignos e il parere dello sperimentatore e del paziente sulla variazione. A 6 mesi è stata annotata una tendenza qualitativa. La variazione è stata verificata con il test di Friedman e il confronto post hoc di Dunn.

Risultati:

Forza muscolare (Tabella 3, n = 22): Confrontando il basale con la fine del ciclo, la forza mediana è aumentata in modo significativo in 14 delle 26 misure. I maggiori incrementi sono stati l’estensione del gomito destro (da 16,0 a 25,5 N, p inferiore a 0,0001), l’adduzione della spalla destra (da 7,0 a 10,0 N, p inferiore a 0,0001), l’adduzione dell’anca destra (da 7,5 a 10,0 N, p inferiore a 0,0001), l’abduzione della spalla sinistra (da 26,5 a 39,5 N, p = 0,003), la flessione della spalla sinistra (da 14,0 a 20,5 N, p = 0,001) e la flessione dell’anca destra (da 18,0 a 25,5 N, p = 0,002). Incrementi significativi più piccoli sono stati osservati nella presa della mano destra (da 175,5 a 179,5 N, p = 0,049), nell’estensione e adduzione dell’anca sinistra, nell’estensione dell’anca destra, nell’estensione del ginocchio destro, nell’estensione della spalla sinistra e nell’abduzione e flessione della spalla destra.

Valgono diverse cautele. Dodici misure non sono variate in modo significativo, tra cui la presa della mano sinistra, la flessione del ginocchio da entrambi i lati e l’estensione del ginocchio sinistro. Per alcune voci significative il test complessivo su tutte e cinque le visite non era significativo (presa della mano destra, estensione del ginocchio destro, abduzione della spalla destra), e la variazione percentuale rispetto al basale era significativa solo per due misure (adduzione della spalla destra ed estensione del gomito destro). La flessione del gomito destro è scesa da una mediana di 29,0 a 24,0 N (p = 0,038), una variazione in direzione sbagliata che il testo non commenta.

Risposta individuale (Tabella 2): La forza misurata è migliorata in 12 pazienti su 22 (54,5%). Lo sperimentatore ha giudicato migliorati 11 (50,0%) e 14 pazienti (63,6%) si sono sentiti migliorati; secondo l’intervista, la camminata è migliorata in 13 (59,1%) e la cura di sé in 10 (45,5%). Nell’analisi filmata dell’andatura, solo 3 pazienti (13,6%) sono migliorati per inclinazione laterale, lunghezza del passo e velocità di cammino. La scala di Brooke è migliorata di un grado in 3 pazienti (13,6%); la scala di Vignos è migliorata in 1 paziente (4,5%, da 7 a 5) ed è peggiorata di un grado in 3. A 6 mesi la tendenza qualitativa era in aumento in 7 pazienti (31,8%), invariata in 13 e in calo in 2. Gli autori affermano che 6 su 22 (27,3%) hanno avuto un beneficio abbastanza ampio da modificare l’andatura o una scala funzionale e che l’esito non era associato al tipo di distrofia, al sesso né alla via di somministrazione. Il caso migliore ha smesso di usare una stampella, ha concluso la riabilitazione ed è tornato al lavoro a tempo pieno. La discussione menziona un paziente con un peggioramento parziale degli arti inferiori.

Sicurezza: Gli autori scrivono che le somministrazioni sono state ben tollerate e che “solo un paziente ha avuto mal di testa transitorio e dolore lombare dopo l’ultima somministrazione” (un uomo di 38 anni con distrofia dei cingoli, un’iniezione endovenosa e quattro intratecali). La Tabella 2 registra come evento avverso anche un aumento di peso in un secondo paziente (una donna di 31 anni con distrofia dei cingoli); le altre 20 righe riportano “No”. Non sono stati segnalati eventi avversi gravi, infezioni né reazioni immunitarie. L’articolo non descrive un monitoraggio sistematico della sicurezza con esami di laboratorio.

La creatinchinasi, la spirometria, il test del cammino di 6 minuti, i test cronometrati e il North Star Ambulatory Assessment non sono stati misurati.

Conclusioni:

Gli autori definiscono le WJ-MSC un’opzione sperimentale ragionevole in Polonia con esenzione ospedaliera e descrivono i risultati come “cautamente incoraggianti”, affermando però che è troppo presto per definire il ruolo delle MSC nella distrofia e che la durata di qualsiasi effetto è sconosciuta. Suggeriscono che un meccanismo paracrino possa richiedere un trattamento ripetuto ciclicamente.

I limiti che elencano sono: un disegno aperto e non controllato; nessuna misurazione di ciò che le cellule iniettate secernevano; nessun biomarcatore ematico né test clinico standard (cammino di 6 minuti, tempo di alzata, North Star); e un follow-up breve e qualitativo. A ciò si aggiungono i tipi di malattia misti, l’inclusione di un solo paziente con Duchenne e di un solo bambino, i criteri di idoneità molto ampi e il fatto che la dicitura “endovenosa e/o intratecale” dell’abstract semplifichi uno schema che variava da paziente a paziente.

Informazioni di contesto:

Gli autori sostengono che le cellule non possano correggere la mutazione ma possano attenuarne le conseguenze, soprattutto l’infiammazione (citano un aumento di otto volte del TNF-alfa e di due volte dell’IL-6 nei ragazzi con Duchenne). La via intratecale è stata giustificata dalla presenza di distrofina nelle cellule di Schwann e da una precedente serie non controllata in India. La dose e il minimo di tre iniezioni derivano dall’esperienza del produttore in altre condizioni neurologiche, non da dati sulla distrofia. Il produttore ha finanziato il supporto editoriale e dà lavoro a due dei quattro autori; gli altri due ricoprono ruoli dirigenziali nella clinica che ha eseguito i trattamenti.