Meta-analisi aggiornata sul sangue del cordone ombelicale per il trattamento della paralisi cerebrale: distinguere le infusioni di sangue del cordone dalla terapia con cellule stromali mesenchimali, sintesi dello studio

Punti principali e risultati:

Questa revisione proviene dall’Ottawa Hospital Research Institute e dalla University of Ottawa, in Canada. Aggiorna la precedente revisione sistematica del gruppo sugli studi controllati che usano il sangue del cordone ombelicale per nuove indicazioni, e si chiede se due diversi prodotti derivati dal cordone diano risultati diversi nella paralisi cerebrale. Uno è il sangue del cordone non manipolato, somministrato come cellule mononucleate (MNC). L’altro sono le cellule stromali mesenchimali (MSC), coltivate in laboratorio prima dell’infusione.

Sono stati individuati dieci studi controllati, sette dei quali sono stati aggregati per la funzione grosso-motoria a 12 mesi. Il risultato complessivo era a favore del trattamento. Separando per prodotto, gli studi con MSC mostravano un miglioramento significativo e quelli con MNC del sangue del cordone no. Il test degli autori stessi sulla differenza tra i due sottogruppi non era significativo, e il gruppo “MSC del sangue del cordone” contiene per lo più MSC coltivate dal tessuto del cordone. Entrambi i punti contano per la lettura del risultato principale e sono trattati più sotto.

Obiettivo:

Aggiornare la meta-analisi degli studi controllati con cellule derivate dal sangue del cordone ombelicale nella paralisi cerebrale e confrontare le infusioni di cellule mononucleate del sangue del cordone non manipolate con la terapia con MSC derivate dal sangue del cordone.

Metodi:

La ricerca è stata allineata alla precedente revisione del gruppo registrata su PROSPERO (CRD42016040157). Cochrane, Embase e Medline sono stati consultati il 5 novembre 2024 da uno specialista dell’informazione, e la strategia di ricerca è stata sottoposta a revisione paritaria secondo la linea guida PRESS. La ricerca aggiornata era limitata a revisioni sistematiche e meta-analisi. Gli autori la descrivono come una revisione ombrello, usata per trovare studi controllati pubblicati dopo la loro revisione del 2018, che aveva individuato quattro studi. Gli studi non sono stati cercati direttamente.

Il rischio di bias è stato valutato in doppio con lo strumento Cochrane RoB 2. L’analisi principale era la variazione del punteggio della Gross Motor Function Measure (GMFM) dal basale a 12 mesi, aggregata come differenza media standardizzata con un modello a effetti casuali e suddivisa nei sottogruppi MNC e MSC. I punteggi GMFM al basale dei gruppi trattati e di controllo sono stati confrontati con test t a due code.

Risultati:

I dieci studi sono stati pubblicati tra il 2013 e il 2022 e provenivano da Corea del Sud (tre), Cina (due), Stati Uniti (tre) e Iran (due). Le dimensioni andavano da 20 a 96 partecipanti (media 62), con 621 pazienti in totale, e le età da 6 mesi a 20 anni. Otto studi hanno usato cellule allogeniche e due cellule autologhe. Il follow-up andava da sei mesi a due anni.

Studi con MNC, secondo la classificazione degli autori:

• Min 2013, Corea del Sud: sangue del cordone allogenico con o senza eritropoietina (500 UI/kg), per via endovenosa una volta, media 8,33 × 10⁷ cellule, 96 bambini, 6 mesi
• Kang 2015, Corea del Sud: sangue del cordone allogenico, per via endovenosa e intra-arteriosa, mediana 5,46 × 10⁷ cellule/kg, 34 partecipanti, 6 mesi
• Sun 2017, USA: sangue del cordone autologo, per via endovenosa una volta, da 1 a 5 × 10⁷ cellule/kg, 63 bambini, disegno crossover
• Min 2020, Corea del Sud: studio fattoriale 2 × 2 con sangue del cordone allogenico ed eritropoietina, per via endovenosa una volta, media 4,8 × 10⁷ cellule, 88 bambini, 12 mesi
• Cox 2022, USA: cellule autologhe, per via endovenosa una volta, da 2 a 10 × 10⁶ cellule/kg, 20 bambini, disegno crossover
• Zarrabi 2022, Iran: cellule mononucleate allogeniche del sangue del cordone, per via intratecale una volta, 5 × 10⁶ cellule/kg, 63 partecipanti, controllato con procedura simulata, 12 mesi

Studi con MSC:

• Huang 2018, Cina: MSC allogeniche del sangue del cordone, 5 × 10⁷ cellule ogni 7 giorni × 4, ripetute dopo una pausa di 3 mesi, 54 bambini
• Gu 2020, Cina: MSC allogeniche derivate dal cordone ombelicale, per via endovenosa ai giorni 0, 7, 14 e 21, da 4,5 a 5,5 × 10⁷ cellule, 40 bambini
• Amanat 2021, Iran: MSC del tessuto del cordone ombelicale, per via intratecale una volta, 2 × 10⁷ cellule, 72 partecipanti, controllato con procedura simulata
• Sun 2022, USA: studio in aperto che ha randomizzato i bambini a una dose endovenosa di sangue del cordone allogenico (10 × 10⁷ cellule) o a tre dosi endovenose di MSC derivate dal tessuto del cordone (2 × 10⁶ cellule) a 0, 3 e 6 mesi, 91 bambini

Dei 621 pazienti, 440 (71%) erano in studi che somministravano MNC del sangue del cordone.

Rischio di bias: cinque studi sono stati valutati complessivamente a basso rischio e cinque presentavano alcune perplessità. La maggior parte delle perplessità riguardava l’ambito 5 (selezione del risultato riportato), che interessava tutti e cinque. Nessuno studio è stato valutato ad alto rischio.

Esiti riportati: tutti gli studi riportavano la variazione del GMFM, ma solo sei riportavano un follow-up di 12 mesi o più. Cinque usavano il Pediatric Evaluation of Disability Inventory e nove su dieci almeno un metodo di imaging. Tre dei sette studi che riportavano l’imaging con tensore di diffusione hanno rilevato un aumento dell’anisotropia frazionaria nei bambini trattati. Gli esiti di imaging e quelli diversi dal GMFM erano troppo vari per essere aggregati.

GMFM a 12 mesi: sono stati aggregati nove gruppi di sette studi, con 239 pazienti nei gruppi di intervento e 197 nei bracci di controllo. Min 2013 e Kang 2015 sono stati esclusi perché seguivano i pazienti solo fino a sei mesi, e un ulteriore studio è stato escluso per mancanza di dati grezzi sui controlli. È stato escluso anche il braccio di Min 2020 trattato con sola eritropoietina. Negli studi inclusi i punteggi GMFM al basale non differivano significativamente tra gruppi trattati e di controllo.

• Tutti gli studi: differenza media standardizzata 0,5828 (IC 95% da 0,19 a 0,98), p = 0,004
• Sottogruppo MNC del sangue del cordone: 0,3225 (IC 95% da -0,19 a 0,84), p = 0,22
• Sottogruppo MSC: 0,9192 (IC 95% da 0,33 a 1,50), p = 0,002

Il test di confronto tra i due sottogruppi ha dato p = 0,13, un valore non significativo. Il testo non fornisce una statistica di eterogeneità per l’analisi aggregata. Esaminando i singoli studi, gli autori riferiscono che 1 degli studi con MNC e 3 dei 4 studi con MSC hanno trovato da soli un beneficio significativo.

Dose ed età: non è stata trovata una relazione statisticamente significativa tra dose di cellule ed esito, e gli autori affermano che il numero ridotto di studi ha reso difficile questa analisi. La via di somministrazione non ha potuto essere analizzata. Dei due studi che riportavano i risultati per età, uno ha trovato esiti migliori nei bambini sotto i 3 anni.

Sicurezza: la revisione non ha raccolto né analizzato gli eventi avversi.

Conclusioni:

Gli autori concludono che le cellule derivate dall’UCB, e in particolare le UCB-MSC, potrebbero dare beneficio ai bambini con paralisi cerebrale in base alla variazione del GMFM a 12 mesi, e che il beneficio delle MNC del sangue del cordone è meno chiaro. Chiedono studi randomizzati più ampi con disegni coerenti, misure di esito standard oltre la funzione motoria e un follow-up ben oltre i 12 mesi. Suggeriscono di dare priorità alle MSC del sangue del cordone e di altri tessuti.

Gli autori elencano questi limiti: studi sfuggiti alla ricerca o non pubblicati in inglese, Huang 2018 come valore anomalo significativo che potrebbe aver distorto il risultato sulle MSC, la variabilità dell’età dei pazienti, la conduzione della maggior parte degli studi al di fuori del Nord America con normative diverse, e nessuna distinzione tra cellule derivate dal sangue del cordone e dal tessuto del cordone.

Dal testo completo emergono ulteriori limiti:

• Il confronto tra sottogruppi non era significativo (p = 0,13), per cui i dati non mostrano che le MSC abbiano superato le MNC del sangue del cordone. Il testo interpreta comunque questo risultato come un’indicazione che i due prodotti potrebbero avere effetti diversi.
• Nonostante l’etichetta “UCB-MSC”, Gu 2020 ha usato MSC derivate dal cordone ombelicale e Amanat 2021 e Sun 2022 MSC del tessuto del cordone. Solo Huang 2018 ha usato MSC del sangue del cordone, ed è proprio lo studio che gli autori definiscono un valore anomalo.
• L’analisi aggregata si basa su sette studi. Sun 2022 non aveva un gruppo di controllo non trattato, e i suoi due bracci trattati sono stati confrontati con lo stesso gruppo di confronto (25 bambini nella Tabella 3).
• Cercare nuovi studi solo nelle revisioni potrebbe aver fatto perdere studi controllati non ancora inclusi in alcuna revisione.
• L’articolo è incoerente in alcuni punti. Afferma che sei studi riportavano un follow-up di 12 mesi e più avanti dice otto. Il riferimento indicato per lo studio escluso per mancanza di dati sui controlli rimanda a una revisione sulle MSC non pertinente. La revisione precedente è datata 2018 in un punto e 2019 in un altro.
• Gli studi differiscono molto per dose, via, numero di infusioni, fascia d’età e uso della riabilitazione, e la sicurezza non è stata valutata.

Il dott. Allan dichiara di essere consulente retribuito di Stem Cells, Canadian Blood Services. Non sono dichiarati altri conflitti.

Informazioni di contesto:

Le MNC del sangue del cordone vengono somministrate senza espansione in laboratorio. Le MSC vengono espanse in coltura per ottenere cellule sufficienti e di purezza adeguata, e il consenso su come caratterizzare questi prodotti è ancora in via di definizione. Gli autori citano lavori che mostrano come le MSC del sangue del cordone proliferino più rapidamente in vitro e siano meno immunogene delle MSC del midollo osseo o del tessuto adiposo, poiché esprimono poco HLA-DR quando attivate. Si ritiene che entrambi i prodotti agiscano soprattutto tramite citochine e fattori di crescita che sostengono la riparazione e riducono l’infiammazione nel cervello danneggiato.

Gli autori confrontano i loro risultati con la meta-analisi del 2025 su dati dei singoli partecipanti sulle infusioni di MNC del sangue del cordone, che ha riportato un progresso medio di 1,42 punti GMFM-66 a 12 mesi partendo da un basale di 41,9, insieme a una relazione dose-risposta. Li confrontano anche con una scoping review del 2025 sulla terapia con MSC che ha trovato un effetto significativo in cinque studi controllati. Considerano entrambe coerenti con la propria analisi. Di entrambe pubblichiamo una sintesi su questo sito.